一天一蘋果，醫生遠離我

SGLT2i的發明故事
早在150年前就發現蘋果樹的樹根皮中有豐富的Phlorizin，蘋果皮也有。1933年就有人發現Phlorizin可以將血糖排到尿中，抑制腎小管再吸收，可謂是SGLT 的開山老祖。但老祖不優，會抑制尿糖再吸收(SGLT2)，也會抑制腸道葡萄糖再吸收(SGLT1)，且口服吸收不良，不適合藥用。但建立基礎後，2013年研發了canagliflozin (invokana®, Janssen藥廠)，隔年dapagliflozin (Forxiga®, astrazeneca藥廠)、empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim & Eli Lilly) 陸續獲准上市。我們知道，SGLT2i與GLP-1 agonist已是當今橫跨心臟、血糖、腎臟的三冠王霸主，甚至還能減肥，這個世代無人不知無人不曉…但成功的背後總有辛酸的故事~

 

小插曲：2007年6月有人做了meta-analysis研究TZD類血糖藥rosiglitazone (Avandia®)，發現他會顯著增加MI風險，OR 1.43 (CI, 1.03-1.98; P=0.03)，但CV death OR 1.64 (CI, 0.98-2.74; P=0.06)。FDA內部委員一番討論決定維持該藥藥證，但須加強警示：「提醒醫師不要用於CHF、MI、長期使用NTG、胰島素的病人，開藥前請三思啊！」

最後美國FDA讓Avandia苟活下來了，但歐洲EMA認為B>Z而殺掉了Avandia，英、西、印、紐、南非紛紛撤銷其藥證。簡單這樣帶過，但可以想像GSK藥廠在當時應該是拿著各種研究四處奔波捍衛自家產品，讓我想到毒疫(dopesick)藥廠跟政府部門周旋的劇情。詳情可以看這篇BMJ寫的八卦新聞，也是很勁爆啊XD

 

有鑑於這個事件，FDA後來規定，所有的糖尿病藥物上市前，都應該先做心血管相關風險的評估。意外地讓原本只想做糖尿病的SGLT2i們發現：
「咦!? 原來我可以預防心衰竭? 原來我這麼有價值啊??」

後話：2013年FDA重新審查了相關資料 (之前也有陸續審查)，包含一篇2009年發表於Lancet關鍵性的4447人randomized, multicenter, open-label, noninferiority trial (RECORD study) (其實這個研究做一半2007年7月時，就先投在NEJM了)，結果是在使用OHA的糖尿病病人add-on rosiglitazone確實會增加HF住院或死亡的風險(HR: 2.10; CI 1.35–3.27)，但CV death或住院風險卻是沒有顯著增加(HR: 0.99; CI 0.85–1.16)。分層分析如下

l   CV death  HR: 0.84 (0.59–1.18)

l   MI           HR:1.14 (0.80–1.63)

l   Stroke     HR: 0.72 (0.49–1.06)

於是FDA於2013年11/25撤銷了對Avandia的不公平限制，並於2015年12月停止執行對該成分的風險評估暨管控計畫（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS），我國也同步跟進。

 

但經過這樣一搞，你現在還有看到rosiglitazone嗎? 沒有嘛~只能說感謝GSK的犧牲，造就了SGLT2i的地位 (但都不是GSK的產品)