AML（acute myeloid leukemia） 與 CML（chronic myeloid leukemia）標靶治療課程整理

一、              急性骨髓性白血病（AML）：從基因到標靶

1.        診斷與基因定序

l   細胞表面標記：淋巴性細胞（lymphoid cell）多表現CD19，最終分化為淋巴球(T、B細胞)；
骨髓系細胞（myeloid cell）多表現CD33，最終分化為WBC (嗜鹼、酸、中性球、單核球)、PLT、RBC

l   診斷標準：

。       傳統上骨髓中的Blast cell（原始芽細胞）>20%診斷為AML，屬於成人病，通常>60歲才得，5年OS約20% (越老因共病多死亡率越高，反而是兒童AML預後好)，台灣發生率約2-3/10萬人，從1980到2017年，發生率增加了2倍

。       Blast <20%稱為MDS，可能惡化成AML)

l   次世代定序（NGS）：AML基因複雜，臨床上會使用NGS一次篩檢至少52 個常見基因（如 NPM1、FLT3、RUNX1、CEBPA、TP53、DNMT3A、IDH）。可以做疾病診斷、預後評估與標靶藥物選擇(如果有特殊基因變異，就可以使用標靶藥物)，但若出現TP53則預後差，對化療、標靶反應差，需做異體幹細胞移植。NGS健保有cover一部分，但如果檢驗結果無任何突變，則需自費10幾萬，也算是一種豪賭啦@@

2.        風險分級與治療（European LeukemiaNet, ELN標準）
依據基因異常，可將病人分為三類風險等級，直接影響是否需進行「異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)」：

風險	關鍵基因/染色體特徵	臨床策略建議
Favorable	t(8;21)、inv(16)、NPM1 mut (w/o FLT3-ITD)…	通常化療即可，CR1則不一定需要allo-HSCT
Intermediate	NPM1 mut (w/ FLT3-ITD), t(9:11)…	視病人情況，若有合適捐贈者可以allo-HSCT
Poor/ Adverse	TP53突變(預後差)、複雜染色體異常、inv(3)、-5、del(5q)…	通常只能allo-HSCT，過後可能復發新的變異

3.        藥物的歷史

l   經典方案：2016 年前以化療「I3 + A7」（Idarubicin或Daunorubicin 3天+ Cytarabine 7天）為標準治療，分成三期: induction, consolidation, maintenance最終可以治癒 (Cure) AML

。       誘導治療 (Induction Therapy)

n   7+3 regime（7天的Cytarabine持續輸注 + 3天的Idarubicin或Daunorubicin）

n   強力滅殺骨髓中的白血病blast cell，約60%病人可降至<5%達到「完全緩解」(Complete Remission, CR)

。       鞏固治療 (Consolidation Therapy)

n   為了清除在誘導治療後看似消失，但仍隱藏在體內的少量「微小殘留病灶」(MRD)，預防復發

n   CR後使用數個療程的HiDAC = high dose Ara-c (cytarabine)

。       維持治療 (Maintenance Therapy) / 骨髓移植 (SCT)

n   為長期維持CR狀態，對於中、高風險的患者，在鞏固治療後，通常會評估是否進行「造血幹細胞移植」(Allo-HSCT) 以達到根治，或是長期低劑量治療。相較於傳統化療，移植是提高治癒率的關鍵手段，親屬移植的五年存活率在可達50%以上

l   新型標靶藥物：

。       FLT3 抑制劑：Midostaurin、Quizartinib、Gilteritinib

。       BCL-2 抑制劑：Venetoclax (為目前 AML的核心藥物)

。       IDH 抑制劑：Ivosidenib (IDH1)、Enasidenib (IDH2)

。       Menin 抑制劑：針對 KMT2A gene rearrangement，為新研發熱點，如Revumenib

4.        高齡與不耐受化療病人的選擇：Ven + AZA

l   對於 75 歲以上或具多重共病的病人，傳統化療I3A7毒性過大

l   根據431人的多中心RCT VIALE-A trial：Venetoclax + Azacitidine (AZA)相較於AZA單用，將中位總存活期 (OS) 從9.6個月提升至14.7個月

l   健保給付：台灣健保已於2025年8月起給付Ven+AZA組合用於初診斷且無法接受強烈化療的病人

l   有時也會看到Ven+AZA骨髓抑制太久(neutropenia)，怕會有黴菌感染風險，加上azole藥物預防感染，同時因為azole的3A4 inh效果，可以減少Ven的劑量 (省錢流~)

 

二、慢性骨髓性白血病（CML）：標靶治療的典範

1.        疾病機轉與分期

l   致病機轉：第9對(ABL)與第22對(BCR)染色體轉位t(9;22)，形成BCR-ABL fusion gene（又稱費城染色體）屬於myeloproliferative neoplasm (MPN)，具有持續活化tyrosine kinase的能力

l   CML疾病分期依照血液或骨髓中未成熟的芽細胞 (Blast cell) 比例：

。       慢性期 (Chronic Phase, CP)：Blast < 10%

。       加速期 (Accelerated Phase, AP)：Blast 10–20%

。       急變期 (Blast Phase, BP)：Blast > 20%，臨床表現 = AML

2.        TKI 藥物選擇

l   隨著TKI的普及，CML 5-10年存活率已達 95%，壽命接近一般人，所以現在多考量到QoL，能否可以有treatment free remission (Holiday)。藥師能協助醫師依病人風險與共病選擇第一線TKI、監測治療反應、處理T藥物副作用、與病人聊聊提升服藥遵從性、參與停藥評估與後續追蹤。

l   第一線藥物會根據病人風險評估（ELTS score）與共病症來選擇

。       高風險病人：建議優先選用第二代 TKI，對BCR-ABL的Tyrosine kinase結構親和力更好

。       低風險病人、有共病或不耐受二代TKI副作用者，可選擇第一代TKI-imatinib其實OS並不會更差

藥名		CML常用劑量	備註
第二代	Dasatinib (Sprycel®)	100mg QD (CP-CML)、 140 mg QD (抗藥者、AP、BP)	l   很強效，骨髓抑制也較強，有肋膜積水、肺高壓風險 l   吸收需胃酸，應避免用PPI，而H2 blocker需間隔2小時
	Nilotinib (Tasigna®)	300 mg BID(初診)、 400 mg BID(抗藥、對他藥不耐受者)	l   須空腹 (食物會增加BA 82%增加心血管毒性) l   胰臟炎、高血糖、高血脂、bilirubin↑心血管疾病風險、QT↑ l   骨髓毒性較低
	Bosutinib (Bostini®)	400 mg QD(初診)、 500 mg QD (抗藥、對他藥不耐受者)	容易腹瀉，建議隨餐，且從低劑量titrate up
第三代	Ponatinib (Iclusig®)	45 mg QD，當BCR-ABL轉錄<1% 可降至15mg QD (CP-CML) 肝病者初30 mg QD	l   為二線TKI藥物，針對二代抗藥性者，或T315I l   PLT↓、胰臟炎、肝炎、高血壓、血管阻塞、HF
非TKI	Asciminib (Scemblix®)	80 mg QD or 40 mg BID、 200 mg BID (for T315I)	為二線STAMP inhibitor，作用於myristoyl allosteric BCR ABL tyrosine kinase pocket，所以可以合併或針對抗藥者使用
第一代	Imatinib (Glivec®)	400 mg QD (CP)、 600 mg QD (AP、BP)	l   針對有CV病史、高齡無法耐受副作用，不追求「最快深層緩解」或「未來停藥 (TFR) 」 l   水腫、N/V、腹瀉 (建議隨餐吃)、低血磷

 

l   DDI：多數TKI經CYP3A4代謝，與強效抑制劑（如Azoles）或誘導劑（如phenytoin）併用要調降或調升劑量

l   TKI都會骨髓抑制(須暫停用藥)、肝指數上升、電解質變化

l   PAOD：nilotinib、ponatinib可能有的CV副作用

l   TKI常有GI副作用，可建議飯後使用看看

3.        治療監測(Response Milestones)與停藥目標（Treatment-Free Remission, TFR）

l   什麼叫做好的治療反應，預後佳：
3個月BCR-ABL International Scale (IS) 基因轉錄比例(或稱qPCR) < 10% → 6個月< 1% → 12個月達MMR (BCR-ABL < 0.1%)
如果這樣的標準都沒達標，可能有基因突變，為suboptimal response或resistance，也許要考慮換藥，如T315I突變則改選用Ponatinib ± Asciminib

l   順服性很重要：若順服性<90% (一個月內忘記吃3-4天=每周少吃一次)，MMR的達標率就會<80%，甚至產生抗藥性。以此威脅病人乖乖吃藥，忘記吃藥的補服原則一樣是時間中點法

l   深度分子反應 (DMR)：通常年輕病人使用2代TKI可望達到MR4.0或更高（MR4.5, MR5.0），且持續≧2年，有50%可以終生停藥(或是low dose keep use)、50%會remmision(復發)，屆時再吃回去藥物也是可以的。
但老人通常共病多，較難使用2代TKI，而使用imatinib如果乖乖每天吃，效果與2代類似(但順服性就須很好)，不再追求TFR（停藥緩解，drug holiday）

三、結論：藥師在血液腫瘤團隊的角色

1.        處方篩選：依據病人共病與DD 建議最適合的TKI或標靶組合

2.        毒性管理：協助處理非血液毒性（如腹瀉、水腫、代謝異常），降低病人非預期停藥的風險

3.        衛教與順從性：CML的長期成功取決於每日按時服藥，藥師需向病人強調不規則服藥對產生抗藥性與治療失敗的風險

4.        監測指標：主動追蹤 qPCR 數值，評估病人是否在正確的治療軌道（Milestones）上。