A流後常見肺炎感染菌

 

中和了胃酸就可以加速胃排空?

這個現象很有趣，胃排空的速度受到多種因素影響

減慢胃排空:

1. 主要是食糜的成份，當高脂肪高蛋白被十二指腸的受體感受到後，會釋放膽囊收縮素（cck）抑制胃蠕動，收縮幽門，讓腸子有時間慢慢消化 (所以你喝水跟喝雞湯，排空速度是不同的)

2. 當過酸的的胃酸進入，腸壁也會分泌胰秘素（secretin）抑制胃蠕動，且促胰臟分泌碳酸氫鈉中和酸性液體，以免腸子爛掉

3. 腸子接觸過濃，高糖，高鹽食糜，滲透壓會把常細胞水分抽乾脫水，所以也會透過vago-vagal、神經訊號+CCK、secretin叫胃慢下來

4. 大量體積的食糜塞進腸子，也會誘發迷走神經傳訊關閉幽門

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加速胃排空:

相反的，若胃因充滿食物過脹，會刺激胃泌素分泌，胃酸↑、胃蛋白酶↑，另外也刺激飢餓素（ghrelin）與motilin分泌，結果加速胃蠕動；若下不去，胃壁上的機械性牽張感受器被刺激，也會透過迷走神經傳訊，刺激延腦嘔吐中樞，下達嘔吐反射動作

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所以中和胃酸只是把抑制胃排空的其中一個因素拿掉，並不能因此加速胃排空速度。不然難道PPI或H2 blocker也會加速胃排空嗎? 不會喔！

Kalimate降鉀? 主戰場在大腸！

一位長期洗腎病人，使用kalimate降血鉀、使用醋酸鈣（Ca acetate）降血磷

 

1. kalimate，在藥袋上通常都會寫說，要跟其他口服藥品間隔開至少2-3hr。醫師開立TID請病人隨餐吃降鉀

2. Ca acetate需要隨餐吃降磷

 

於是病人問: 這樣我還可以kalimate跟Ca acetate一起隨餐吃嗎?

社群中有許多不同的答案

要回答這個問題，必須先了解Kalimate的降血鉀機轉：
Kalimate ® (calcium polystyrene sulfonate) 為polystyrene (聚苯乙烯,PS)樹脂做骨幹，連接磺酸根離子(sulfonate)，並吸附著親和性很好的Ca²⁺。陽離子們跟這個樹脂的親和性排行為：Ca²⁺>Mg²⁺>K⁺>Na⁺，當Kalimate進到富含鉀離子腸液的大腸時，因為外界K⁺超級多，所以即便親和性弱於Ca²⁺，仍然靠著人數優勢把Ca²⁺趕跑，坐上樹脂寶座。腸液中K+不足，血中的K⁺就會分泌到腸液中補足*，於是降血鉀。

你kaliamte要隨餐吃? OK，這樣多少也可以吸附食物中的鉀離子，但其實爛腎人要有自覺，本就該避免高鉀食物 (生菜、火鍋湯、香蕉奇異果…) 但kalimate真正重要的，是吸附腸液中的K⁺，這也是為什麼住院高血鉀的人，明明沒吃飯，你給Kalimate，甚至Kalimate灌腸 (1包+100m水/D5W，灌進去30-60min )可以快速降血鉀的原因

* 腸液中為何有鉀離子?

1.          救援投手： 對好腎人來說，大腸每天負責排泄體內約10%的鉀（約 8-9 mEq），腎臟爛掉排不出鉀的話，大腸會代償增加排出約30%的鉀 2.          降鉀還是insulin快： 當好腎人突然吃了10根香蕉(約80mEq)，90%從小腸被動運輸吸收進去，腎臟要排鉀需要數小時才能尿掉(前提是你有多喝水)，太慢了。之所以你不會高血鉀，是因為insulin分泌，將鉀離子透過鈉鉀幫浦shift進細胞(主要是肌肉、肝細胞)。大腸也會分擔腎臟的工作，將部分血鉀排除到腸液中 3.          維持腸道濕潤： 將鉀、氯離子分泌進腸液中，可以產生滲透壓，於是便可將血管中水分拉到腸道潤濕，避免便秘。 [病態情況如霍亂弧菌感染腸道細胞，細胞上的氯離子通道被強制開啟，大量Cl-漏到腸液中，為了平衡電荷，大量Na+K+被動進入腸液，腸道滲透壓大增，水分就瘋狂地從血管進入腸道，是謂落屎~ 💩]

[以下為理論推斷，沒有明確實證]
當你把kalimate與醋酸鈣一起隨餐吃，腸道中高濃度的鈣離子會使反應式向左移(勒沙特列原理)，且腸液中的K+失去人數優勢，最終樹脂的Ca-K交換效率降低，降血鉀效果變差。同理，如果你搭配其他藥物、陽離子成分併服，也會占用K⁺可交換的樹脂空位，讓kalimate效果變差。其次，腸道中如果鈣離子濃度過高也可能使腸道痙攣，減少蠕動。再加上Kalimate本身就是不溶於水的樹脂粉末，兩者可能共同增加便祕的副作用，嚴重便祕甚至可能GI ulcer潰瘍腸穿孔等等。當然，這事情發生率也沒這麼高。反倒是倂服的話高血鈣的風險會增加一些，得小心~

所以如果病人血鉀控制不好，你可以請他醋酸鈣隨餐吃，結合食物中的磷。
飯後2小時再吃kalimate，因為它最重要的服用時間，從來都不是隨餐，它主要降鉀的方法，是透過吸附大腸液中的鉀離子

this is the future~個人化癌症治療mRNA疫苗的誕生

Ref: https://pharmacally.com/intismeran-autogene-keytruda-phase-3-interpath-001-melanoma/

 

上集提到莫德納公司把mRNA技術用於製作流感疫苗，今天介紹該公司與MSD合作的新玩意-Intismeran Autogene，厲害到讓它的股價+177%
簡言之就是我們取出癌細胞的特色抗原，解碼這個抗原的mRNA序列，把合成好的mRNA包進脂質奈米顆粒 (LNP) 中肌肉注射，局部發炎反應會召喚免疫細胞前來識別這個抗原，獲得訓練後的T細胞便可以大肆破壞體內帶有個特色抗原的癌細胞，搭配pembrolizumab來關掉T細胞的煞車器，搭啦~PFS拉長囉~

 

https://x.com/DrChoueiri/status/2090054818651836842

 

癌症疫苗30年前就在講了，失敗了無數次，為什麼這次不一樣?

我覺得最重要的差別在，以前的疫苗是假設每個人得到的疾病都一樣，針對這個疾病作出疫苗，然後給大家都打一樣的疫苗；這次的疫苗是認清了同樣叫做黑色素瘤，每個人身上長的樣子都不同，表現出的抗原也不同，所以客製化出針對「你」的癌症抗原疫苗，來訓練T細胞，如此能最大程度破壞「你」的腫瘤。但可想而知，客製化很貴、無法事先批次量產、需要等待時間，這都是需要克服的問題。

 

這篇INTerpath-001是1137人的三期RCT，尚未完成，僅是因為期中分析成績太好了，大家傳的風風火火

 

前身(二期試驗)	KEYNOTE-942 n=157人，追蹤5年看recurrence-free survival (RFS)，復發或死亡風險減半HR=0.51(0.294 - 0.887)，有達顯著差異
INTerpath-001
研究類型	第三期、雙盲RCT
Inclusion criteria	高風險、組織學確診表皮黑色素細胞瘤 (stage IIB, IIC, III, IV) 且手術完全切除的病人(至少看得到的癌細胞都要切除)，之前沒有給過systemic therapy
樣本數	1,137人 (全球多中心研究)
前製疫苗製作	身體細胞癌變，T細胞本來就會嘗試去破壞他，但癌細胞會隱藏或產生新的抗原、破壞MHC-I(抗原呈現器)、大量表現PD-L1(煞車器)，讓T細胞無法辨識。既然這樣，我們就一次標記34種腫瘤抗原 (飽和攻擊)，你再厲害也不可能全都變異吧。   詳細作法如下： 將切下來的黑色素細胞癌組織與健康血液樣本進行基因定序比對，並找出該腫瘤獨有的基因突變與特徵蛋白抗原，讓AI判斷哪些腫瘤獨特的蛋白抗原最容易被免疫細胞辨識攻擊，挑出最多34種。其邏輯是，透過結合位3D結構預測最能夠跟MHC-I與MHC-II結合的蛋白抗原，且又能夠被T細胞的T Cell Receptor (TCR) 辨識誘導T細胞活化。挑出34種後做成mRNA序列，裝進脂質奈米顆粒(LNP)，這也是目前LNP的最大容量，且給太多也不好，T細胞分身乏術。 https://www.immunopaedia.org.za/immunology/basics/4-mhc-antigen-presentation/
實驗設計	以2:1分兩組，分別是： 1.      intismeran 1 mg IM Q3W最多9劑 + pembrolizumab 400 mg IV Q6W最多9個療程 2.      Placebo 1 mg IM Q3W最多9劑 + pembrolizumab 400 mg IV Q6W最多9個療程 療程約1年 (最多56週)，或直至疾病復發、出現不可耐受的毒性反應 (以較早者為準) l   Intismeran負責教育T細胞 T細胞分泌穿孔素破壞癌細胞。同時分泌干擾素 (IFN-gamma) 活化附近的巨噬細胞與自然殺手細胞 (NK cell) 無差別的攻擊鄰近的細胞，可以最大程度破壞躲藏起來的癌細胞 (多少會不小心傷到一些些正常細胞)。被炸成碎片的癌細胞，會被人體的抗原呈現細胞 (APC) 撿起來繼續強化T細胞免疫，讓他學會辨識原先34種以外的抗原，這現象稱為”表位擴展” (Epitope Spreading) l   pembrolizumab (Keytruda®)本就是黑色素細胞瘤 (stage IIB, IIC, and III) 的第一線治療 (DMFS HR~0.6…風險降低四成)，為PD-1 inh負責關掉T細胞的煞車器讓他衝
Primary endpoint	recurrence-free survival (RFS) 無復發存活期: 達標，代表疫苗組表現比單用組優秀，有超過當初預設門檻
2nd endpoint	l   Distant metastasis–free survival (DMFS): 達標，代表疫苗組表現比單用組優秀，有超過當初預設門檻 l   Overall survival (OS) 這要看很久，目前還沒有結果 l   Safety: 沒有出現明顯新的副作用 l   Tolerability l   Quality of life
限制	l   目前僅在可切除的黑色素細胞瘤中表現不錯，可以降低復發率 (immune check point therapy在這個癌症本來就表現得不錯)，已經遠端轉移無法切除者未知、其他癌症未知 l   必須搭配pembro才有好的效果 l   到底能不能增加存活時間 (OS) 未知
其他同步進行中的研究	l   非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌…二期三期試驗進行中 l   胰腺癌、胃癌、肺癌…早期研究

感受到時代進步了嗎? mRNA的三價流感疫苗

早在1990年代起，科學家們就已經開始探索mRNA作為疫苗的潛力，有名的例子如獲得諾貝爾生理醫學獎的卡里科(Katalin Karikó)及魏斯曼 (Drew Weissman)，發現了將mRNA中的U改成假的U，就不會被免疫細胞破壞而發炎，後續COVID-19期間，再利用脂質奈米顆粒 (LNP) 包覆mRNA，肌肉注射後會產生局部發炎，吸引大量巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞前來吞噬LNP，製作出病毒的棘蛋白，將抗原呈現給T、B細胞，製作出抗體。

這個技術在COVID-19疫情期間發光發熱， mRNA疫苗的優勢是只要改個序列設計，2-3個月就能做出來，比傳統雞蛋培養快一倍，也不會出現Egg-adapted mutation (受到雞蛋成分影響，長出的基因突變的病毒，與原先設計的不完全一樣，免疫誘導力有差)，所以可以快速因應病原體的突變，製造出對應的疫苗。

mRNA-1010 (mFLUSIVA®) 是Moderna公司新研發的mRNA疫苗，編碼採用WHO推薦的2024-2025年三價流感血凝素(HA)抗原，分別為A/H1N1、A/H3N2與B/Victoria，2026.5.6發表在NEJM的三期RCT-Fluent Trial。

https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo008479/full/

項目	說明
設計	第三期雙盲、隨機、主動對照
對象	50歲以上健康成人 (n=40703)
時間地點	2024-2025年11國家，301個臨床試驗中心
疫苗劑量	mRNA-1010 三價共37.5 μg (每株 12.5 μg) (n=20350)
對照疫苗	授權的標準劑量滅活流感疫苗 (有三價也有四價) (n=20353與圖片差異應為exclude或drop out)
Primary endpoint	l   注射後14天到流感季結束前，出現任何protocol定義的流感症狀的發生率 (由RT-PCT確診A、B流感病毒感染) l   結果分別是 2.0% vs. 2.8%，相對疫苗效力 (Relative Vaccine Efficacy, RVE=1-疫苗發病率/對照組發病率) =26.6% (16.7-35.4%)，代表本疫苗可減少約1/4的流感病例，不劣於目前市面上的疫苗 (定義為效力不比對照組差>10%就成功)。因為新藥的HR=0.73 (0.65-0.83) <0.909，符合實驗定義的高階優效性 (higher superiority)，即這些50歲以上的人使用mRNA-1010，疫苗效力比標準對照組顯著更優，與其他增強型疫苗 (enhanced vaccines) 相當。
protocol定義的流感	l   同時有至少一項全身症狀 (體溫 >37.2°C、寒顫、疲倦、頭痛、肌肉痛) l   + 至少一項呼吸道症狀 (喉嚨痛、咳嗽、痰多、喘鳴、呼吸困難) l   症狀出現時間為RT-PCR檢驗前後七天內
Subgroup分析	病毒亞型 相對疫苗效力 (95% 信賴區間) A/H1N1 29.6% (16.4-40.7) A/H3N2 22.2% (4.3-36.9) B/Victoria 29.1% (-18.5-57.5) 病例數少，未達顯著不劣於對照         l   Subgroup分析相對疫苗效力發現，以下族群皆有優勢 n   BMI>30的胖子: 27.5% (10.6-41.1) n   高風險族群: 22.3% (8.0-34.3) n   65 歲以上族群: 27.4% (12.1-40.0)
副作用	l   本藥較多注射部位疼痛、虛弱、頭痛、肌肉痛，且發生率皆>對照組傳統疫苗，但多為短暫輕-中度症狀 l   嚴重不良事件發生率為2.2% (mRNA-1010)、1.9% (對照)，且各有少數事件被判定為與疫苗相關