l 黴菌藥物也有協同作用：
n 面對aspergillus (麴菌) 時，azole屬於殺菌性，為一線治療。在嚴重感染(尤其是GM高時) + 血壓不穩shock時，可以考慮azole (抑制CYP51破壞細胞膜穩定)+ echinocandin
(抑制β-13 glucan synthase破壞細胞壁穩定) 協同殺菌
n 面對cryptococcus(隱球菌) 時，也是不同機轉藥物協同治療AmB + fluconazole
+ 5-FC…
l 在治療Aspergillus的藥物選擇上，優先選擇isavu或vori，其次才選Ambisome
n Azole屬於time dependent，濃度超過黴菌MIC的時間越長效果越好 (所以一般感染vori、isavu trough>1 mcg/mL就有效)
n Voriconazole: 含有SBECD(助溶劑)，故沒肝腎功能問題、沒DDI、沒QTc↑、沒azole抗藥 才選他
n Isavuconazole: 較不會爛腎、DDI與QT prolong
n Ambisome: 嚴重爛肝，或azole抗藥，選他
l 若要治療Invasive Mucorales，用NGS診斷，並首選Ambisome 5-10 mg/kg/day
(新指引建議5-7.5，因10容易爆腎)；替代選擇isavu
l 若要治療trichosporon
asahii，首選voriconazole，除非他長在泌尿道，落水狗用fluconazole可能有效 (我就這樣治好過一個XD)
l
吸收：
n
Fluconazole與isavuconazole的BA>90%，不受食物影響
n
Itra與posa具苯環長鏈，脂溶性高，需要搭配高脂食物一起吃才能確保BA。但口服的posanol為Delayed-Release, gastro-resistant film-coated tablet，可以單體緩釋增加BA (正常使用50%病人濃度可控制在範圍內)，因此不建議磨碎，一口氣釋放會聚合結晶大分子，使吸收率降低。但其實可以硬磨，並改200-300mg BID，可達到治療濃度 (off-label)
n Voriconazole本身BA 96% 但食物會降低 ⅓ BA,建議空腹使用
u
也因為他偏水溶性，不太分布到油脂中，所以大胖子(BMI>30) 給藥時記得用ABW計算，以免濃度過高
l
分布：
n
Fluconazole是分布與穿透率最佳的azole，其他的藥尿中濃度都不太夠
n
Isavuconazole與posa一樣protein
binding ~ 99%，CNS穿透性較差 (isavu老鼠CNS穿透性佳、人類<20%)
n
穿透率 高(>80%)、中(20-80%)、低(<20%)
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Fluconazole
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Voriconazole
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Posaconazole
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Isavuconazole
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CNS
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肺
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腹膜/水
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皮膚
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細胞內
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n
下表為更詳盡資料
l
代謝：
n 所有的azole都會抑制CYP3A4
n 但Posa主要透過phase 2 UGT1A1與P-gp代謝，DDI較少
n Isavu與fluconazole的DDI較少
n 用於治療CLL、AML的Venetoclax若搭配vori or posa可以減少75%劑量
n Vori、posa碰到letermovir、cyclosporin、tacrolimus、everolimus、sirolimus都有DDI，詳情請見「移植相關藥物DDI金三角」
n HSCT (Haematopoietic Stem Cell Transplant)者 D0-14 vori的trough濃度會降至<1，此時較不會抑制並用的cyclosporin等藥代謝，所以他們的劑量不用減哪麼多，但D30-40
vori濃度回升，CYP抑制力↑並用藥物的劑量記得減回去…
l
副作用：
n
肝毒性：Azole都有，Posa trough>1.83~3.75容易有肝毒性、vori>5.5、isavu>5
u
特別是vori濃度與CRP濃度變化成正比。因為當嚴重感染發炎時CRP↑肝細胞代謝能力↓vori的濃度↑
n
CNS幻覺：vori>5.5
n 腎毒性：vori、posa針劑中的助溶劑sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD)有老鼠實驗的腎毒性，換口服就好
n
QT↑：都有，當QTc>500ms時避免使用。僅isavu
為 QT shorten (-7 ms)
n
GI
(腹瀉、N/V、食慾↓)：posa >3.75、isavu >5
l
TDM：
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藥名
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治療濃度範圍 (trough)*
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半衰期
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達穩定狀態
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l 備註 (皆使用紫頭管(EDTA)抽血)
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Voriconazole
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1-5.5 μg/mL
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6-8.3 hr
(隨濃度增加)
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2天 (有給LD)
4-7天 (沒給LD)
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l >5.5
μg/mL可能產生視覺異常、幻覺、肝毒性等。IV給藥容易surge短暫幻覺，過後濃度降下就恢復了，可以提醒病人，別太快因此放棄vori
l 亞洲人50-60% 為2C19差-中代謝者，濃度易累積
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Posaconazole
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預防: >0.7
μg/mL
治療: >1-1.5
μg/mL
台大建議<1.83(避免肝毒性)
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26-31 hr
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5天 (有給LD)
7天(沒給LD)
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l >
3.75μg/mL可能產生副作用如腹瀉、肝毒性、假性醛固酮增多症 (pseudohyperaldosteronism)
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Isavuconazole
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1-5 μg/mL#
(SECURE trial與其他研究顯示200mg q8h x6 → 200mg qd後90%病人濃度>1，故多半無須TDM)
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130 hr
(超長，故須6劑LD)
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~10-14天
(可以提早至第7天抽血，但要知道後續濃度會累積)
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l >5-5.86
μg/mL易出現腸胃不適、頭痛、肝指數上升
l 建議以下族群監測濃度:
n 極端體態 (超胖、超瘦)
n 長期使用 (>2週會累積濃度，約半年↑0.5-1)
n 治療CNS感染
(確保CNS穿透率差的isavu有足夠濃度能硬擠過去)
n 感染高MIC黴菌 (如MIC>1)
n 兒童
n ECMO、CRRT (怕管路吸附，variation很大，ECMO給法可嘗試400→200x5→200 qd)
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*當黴菌的MIC>1時 (抗藥菌)，建議trough≧2，因為azole屬於time depedent
#當isavu濃度不足時，雖說是線性調整，比如你想增加兩倍劑量變成400mg qd，建議不要一次調增，可以300, 400,
300mg…這樣給，以免濃度暴增
