藥學筆記-新藥Libtayo®力汰瘤(cemiplimab)作為三四期NSCLC w/o driver mutation且PD-L1高表現量之第三個選項

周末去聽了裕利藥廠代理的新藥Libtayo的資訊，整理分享給大家 (我真的沒有純蹭飯，我有交作業XD)

Libtayo®力汰瘤(cemiplimab 350mg/vial) 是由美國Regeneron (再生元) 與法國Sanofi (賽諾菲) 兩間藥廠共同開發的新藥(台灣裕利藥廠負責台韓經銷業務)，這是繼Keytruda® (pembrolizumab)與Opdivo® (nivolumab) 之後全世界第三個PD-1 inhibitor (2018年美國上市，2023年台灣取得藥證上市)，在台灣目前可以被用於治療NSCLC。這種藥物臨床上被分類為IO=Immuno-Oncology (免疫腫瘤學)，更精細來說被稱為ICIs=Immune Checkpoint Inhibitors(免疫檢查點抑制劑)，透過抑制T細胞的煞車機制，強化其免疫效果，來殺掉癌細胞。

 

複習一下吧，目前臨床上IO最常用的就是免疫檢查點抑制劑(ICIs)，常見三種類型:

l   PD-1 抑制劑：Keytruda® 吉舒達(pembrolizumab)、Opdivo® 保疾伏(nivolumab)、Libtayo® 力汰瘤(cemiplimab)

l   PD-L1 抑制劑：Tecentriq® 癌自禦(Atezolizumab)、Imfinzi® 抑癌寧(Durvalumab)

l   CTLA-4 抑制劑：Yervoy® 益伏(Ipilimumab)

上圖可見，PD-1與CTLA-4都是位在T細胞上的煞車器，PD-L1位在癌細胞上。CTLA-4抑制劑較不同的是，他是全球第一款ICIs，他會在T細胞還在淋巴結裡時，就搶先結合上去，提早大量活化之，PD系列則是在癌細胞處才活化T細胞，因此CTLA-4抑制劑影響的範圍更廣，而irAE副作用也會更明顯，嚴重腹瀉、腸炎、皮膚紅疹、肝炎或內分泌功能失調。當然除了以上三種，還有其他類型，如癌症疫苗、細胞治療(CAR-T)、細胞激素療法等，但又貴研究又不還夠多。

 

NSCLC (非小細胞肺癌)臨床上的用藥選擇：

粗略來說，如果確診NSCLC (以adenocarcinoma為例)，會先檢驗是否有EGFR mutation，比如常見的Exon 19 del、Exon 21 L858R...等，因為台灣人約莫50-60%的NSCLC屬於這類，可以使用EGFR TKI target therapy也是相對預後較好的類型。如果EGFR單基因檢測為陰性，且為第IIIb、IIIc期(無法手術者)或第IV期，則可部分健保給付一次次世代基因定序(next generation sequencing, NGS)，民眾須自付4-9萬元。總之如果有以下1-3的基因變異，我們稱driver mutation，則優先使用TKI target therapy，效果較好。沒有mut的話再寄望於PD-L1表現量...

1.         EGFR mut (50-60%):

n   Exon 19 del (佔EGFR mut的30%)、Exon 21 L858R (25%)容易腦轉移，但健保已不再要求需要腦轉移：健保一線使用三代TKI Tagrisso®泰格莎(osimertinib) 80mg QD PO，額外好處是他CNS穿透率較高，腦轉移有他的戲份。比起一、二代，其皮疹與腹瀉的副作用較輕微。
[替] osimer+carboplatin+pemetrexed適用於CNS轉移癌症，優於osimer單用

n   二代TKI：Giotrif® 妥復克 (afatinib), Vizimpro® 肺欣妥 (dacomitinib)效果優於一代，給付寬鬆，但副作用較高(紅疹、甲溝炎、腹瀉)

n   一代TKI：Iressa® 艾瑞莎 (gefitinib)、Tarceva® 得舒緩 (erlotinib)效果較差，無法預防/治療腦轉移，但副作用較低

n   一二代TKI用久了癌細胞會產生突變，如 T790M，而失效，也可以健保二線使用osimer

n   Exon 20 ins(insertion) (佔EGFR mut的1-12%)：可以使用Rybrevant®肺倍恩(amivantamab)

2.         ALK rearrangement (5-10%):

n   Lorviqua® 瘤利剋(Lorlatinib 25mg/tab) 為ALK fusion proteins Iinhibitor. 100mg QD，預防/治療腦轉移效果最好。SE: 血脂升高、情緒變化、認知功能受損 (健忘)

n   Alecensa® 安立適 (Alectinib 150 mg/cap) 600 mg bid w/ meal PO (依照副作用tapper劑量:450或300mg bid)

n   Xalkori® 截剋瘤 (Crizotinib 250mg/cap)傳統的ALK TKI，已很少做一線使用

3.         ROS 1 rearrangement (1-3%): Augtyro® (repotrectinib)、Ibtrozi® (taletrectinib) 或是傳統的Xalkori®

4.         PD-L1表現量理論上≧50%，且沒有driver mutation才能使用IO，%越高效果越好，甚至>70-80%則單用IO都有機會，但健保2025年6月放寬條件，EGFR／ALK／ROS-1皆無突變之轉移性NSCLC，可以使用IO，現行有的治療選項如下

n   Pembro、nivo、cemi都可以單用，或是特定組合併用治療。至於你問說這三種PD-L1抑制劑孰優孰劣，沒人知道?至少都優於傳統化療

n   Keytruda® 吉舒達(pembrolizumab 200mg IV Q3W)+ pemetrexed(限Pexeda或Apeta或Pemetrexed Sandoz)+ carboplatin

n   Opdivo® 保疾伏(nivolumab) + ipilimumab + carboplatin、paclitaxel及 bevacizumab(多種搭配法)

n   Libtayo® 力汰瘤(cemiplimab 350mg IV QW)目前主要還是單用 350mg IV Q3W...對SCC或腦轉移者效果比chemo好

n   PD-1 inh: Atezolizumab + bevacizumab+ carboplatin、paclitaxel...俗稱的A+B處方

傷口照護學會年會心得-外傷處理與敷料衛材

 

這次很榮幸受邀分享戰傷傷口照護用藥
感謝所有被我諮詢的好朋友們: 孫屏翰藥師、黃崧博藥師、何孟勳醫師、文大任醫師等人

外科的清創與敷料是我們藥師很少接觸的領域，這裡分享當天課程與藥廠攤位學到的知識：
傷口，尤其是難治型傷口的處理分成四個步驟

 

操作	內容
1. 清潔Cleanse 傷口及周圍組織	徹底清潔傷口床，鬆動表層壞死組織、傷口碎屑、異物和生物膜。清潔傷口周圍皮膚，去除鱗屑、老繭，並消毒。 必要時，使用消毒劑、抗菌劑(PHMB、Octenidine dihydrochloride、次氯酸水、Chlorhexidine)或界面活性劑清潔傷口周圍10-20cm的皮膚。避免這些物質成為微生物生物膜的養分
2. 清創Debride	用銳器、超音坡或生物清創，清除所有附著的壞死組織、腐肉、傷口/異物碎片和生物膜。持續清創直至出現針尖大小的出血，就是紅紅的健康肉（但通常會爆幹痛!唉爸叫母~想看的請見下方影片），使傷口床處於有利於敷料發揮最佳效果的狀態。 清創後應再次清潔傷口床，以去除任何殘留的碎片。
3. 修整Refashion  傷口邊緣	傷口再生與生物膜都會從周圍邊緣開始，適當修剪，去除捲曲或內翻的組織、乾燥、老繭、過度角化的組織、壞死組織，露出健康組織以減少傷口邊緣定植的任何生物膜。摩擦或輕微刮除邊緣組織，也可刺激生長因子釋放，幫助上皮/肉芽組織增生
4.包紮Dressing 傷口	滲液過多者，使用泡棉/藻膠敷料 少量滲液/乾淨(須保濕)者，使用人工皮 (水膠體) 乾燥/有黑痂(須軟化, 保濕)者，使用水凝膠(Hydrogel) 有感染者，清創完24-72hr生物膜會再次生長，故需敷上能破壞生物膜的抗菌敷料(銀、銅、蜂蜜、聚碘離子(濃度若>0.5-2.5%會有角質/纖維母細胞毒性)、PHMB)，要把它當作抗生素使用，沒感染就別亂用、連續使用14天評估是否繼續用，以免誘發抗藥性(銀離子目前5-15%抗藥)

看到右下角像在挖草莓冰淇淋的影片了嗎?這就是debride~

l   外傷，尤其是大面積外傷，清瘡與敷料是最重要的去除焦痂(eschar)、生物膜與腐肉，可以降低菌量與發炎反應。畢竟傷口癒合分成四個階段，如果因為細菌感染、敷料過敏長期維持發炎狀態，那就無法邁入下一個階段(增生期proliferation)。

APL Bioeng. 2018 Jun 26;2(2):021503.

l   台灣健保針對感染性傷口給付銀離子、抗菌敷料條件

n   褥瘡三度以上+汙染傷口

n   二度以上燒傷

n   皮膚缺損>50%+汙染傷口(如：先天性表皮溶解性水皰症（Epidermolysis Bullosa, EB, 泡泡龍）、TEN、SJS、天皰瘡、類天皰瘡)

n   糖尿病足潰瘍(DM foot ulceration, DFU) 2級以上+感染傷口

n   使用>1個月須事審

l   銀離子透過多種方式 殺菌：1. 卡住細胞壁上的運輸蛋白、2. 奈米微粒銀直接穿透細胞膜抑制呼吸作用、破壞核醣體作用、3.抑制DNA複製分裂。奈米顆粒的銀離子好處是能緩釋，降低局度高濃度對健康組織的毒性，更能選擇性攻擊細菌細胞

l   抗藥性的產生也直接：

n   Porin ch. Loss

n   cusS gene產生efflux pump

n   獲得plasmid(sil operon): silP、silCBA…efflux pump；silE、silF…產生chaperon吸附銀離子

n   細胞壁變厚，大量增加polysaccharides、增加鞭毛，如同鼻毛一樣困住銀離子

l   總之要把抗菌敷料當成抗生素用，均衡使用不同類型、努力改變劑型

l   感染傷口很常使用silver sulfadiazine(SSD)、neomycin。敷料上的銀離子有些做成奈米銀，選擇性與毒性更理想。

l   Convatec (康威特)的新型敷料在醫院市占率高，像是Aquacel Ag+、Aquacel foam…選用時，也要注意是否能與皮膚康口貼齊，以免無法接觸不良形成死腔，細菌沒有好好被抑制住而形成生物膜。聽說convatec foam-silicon黏性好，貼合皮膚，尾椎處讚，洗澡也不會浸濕。
* BTW: 選用矽膠材質可以降低過敏性皮膚炎的比例，避免動物性成分可降低過敏發炎。

l   其他如低濃度0.5-2.5%的含碘敷料可使用。傳統優碘10%，會有細胞毒性抑制傷口恢復，目前主要作為外科傷口清消用

l   Polyhexamethylene biguanide hydrochloride (PHMB) 為廣效殺菌劑，可破壞生物膜並形成陽離子薄膜持續抑菌，對人體細胞毒性小，有各種劑型，像是感染傷口噴劑 (赫麗敷安緹淨 抗菌傷口修復液)、水凝膠敷料...

l   pH中性次氯酸水 (如Microdacyn)無人體細胞毒性，但可以產生超氧化物破壞細菌細胞壁，廣效殺細菌、黴菌、病毒、孢子、生物膜...且幾乎不會誘發細菌抗藥性。殺菌了自然就能減少發炎反應，增加組織修復

l   pretibia 脛前外傷很難治療，因為該處血管較少，所以抑菌敷料很重要

l   venous ulcer (下肢靜脈潰瘍) 通常是因下肢靜脈壓力過高(靜脈曲張)，導致血液回流不暢、瘀積在腿部而形成的慢性傷口。

n   高風險族群：老人、女性、肥胖、有血栓(DVT)病史者、久站久坐

n   誘發事件：輕微擦傷、撞擊或抓癢，在循環不良的皮膚上都可能變成難以癒合的潰瘍

n   標準治療：加壓繃帶或醫療壓力襪-加壓治療、同時也要把心臟治好。治療時間需要4-8周以上，叫病人有耐心

l   壓瘡：末端微血管(如腳跟、腳踝處)受到外界壓力>32mmHg就會被壓扁，減少血液供給，容易潰瘍。所以頻繁翻身、更換睡姿、足跟懸空、使用泡棉敷料，都能有效減輕壓力。

下面是一篇研究比較各種方法或腳套哪個可以有效減輕足跟壓力，預防壓力性潰瘍：

n   Control：腳跟不卸力

n   枕頭條件1：小腿和腳放在枕頭上

n   枕頭條件 2：小腿放在枕頭上，腳跟超出枕頭末端

n   標準泡棉鞋跟枕：蛋殼狀泡沫，設計貼合鞋跟

n   卸力裝置A：Heelift Glide®卸力靴

n   卸力裝置B：Prevalon®卸力靴

n   卸力裝置C：Pruventor®卸力靴

看起來光是小腿放在枕頭上，腳跟超出枕頭末端，就有很不錯的效果了

l   長時間手術，病人維持固定姿勢也會壓力性潰瘍，每2hr改變5-10度姿勢，就可以釋放壓力點。

l   NPWT負壓系統是針對不適合立即縫合的大面積、汙染傷口很好的治療手段，一般q3d更換耗材，最多q7d。若感染嚴重，官方仿單建議可以使用NPWTi-d灌注抗菌液體，(如下表)，PHMB、次氯酸水感覺就已經很夠用了。灌注抗生素如vancomycihn、gentamicin是off-label use。不一定更好，需要更多相關研究。

l   以下情況禁用NPWTi-d：

n   組織壞死+焦痂(eschar)

n   直接接觸到血管、體內管腔吻合處、器官、神經

n   癌症傷口

n   “未經治療過”的骨髓炎

n   非腸道且未探索過的廔管