看到這匹鋼鐵特洛伊，想必懂我的人就知道在下有多激動了吧XD
心心念念了三年多，終於要駛進敝院了
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1.
目前WHO首要重視的抗藥性易帶原細菌為：
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CR
enterobacteriacae |
以CR E.coli, CR KP為主，臨床上統稱為CRE，近年來比例越來越多，她們可能產生porin channel突變，與多種β-lactamases，如： l Class A: KPC、ESBL l Class B: MBL(NDM、VIM、IMP)在台灣佔5-10% l Class C: AmpC l Class D: OXA-48 |
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CR PsA |
主要抗藥性源自OprD porin channel loss、Efflux pump (MexAB-OprM)、Amp C，比較少β-lactamases |
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CR AB |
產生Efflux pump、OXA系列的carbapenemase: OXA-23、24/40、51(原廠預設具備)、58。並時常搭配其他GNB一起感染，CRAB還可以保護其他人免於carbapenem的攻擊 |
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內生性抗β-lactam (因為基因中就含有MBL(L1) 與 serine cephalosporinase (L2))，所以才要改用機轉不同的baktar作為首選治療 |
NDM、IMP、VIM…這類的MBL是大魔王，能對付他的藥物有限，cefiderocol便是其一，主要靠著細菌很喜歡/需要鐵離子，會不惜耗能主動運輸進去這個特性來設計結構
針對cefiderocol對抗抗藥性的機轉有多聰明我以前已經寫過一篇，就不再贅述了，你可以看到：
靠著細菌自己主動運輸吃進去，即便porin channel loss他也不在乎，所以PsA對他沒輒。他對β-lactamases class A-D都有效，所以抗藥技能樹主力為β-lactamases的E.coli、KP菌難以對抗cefiderocol。結構大，efflux pump拿他沒轍，所以CRAB、CRPsA也都有效。
體外試驗(in vitro)敏感性表現好到爆炸(看看那漂亮的一片綠色)，體內表現雖優，卻沒有同樣好到爆炸
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試驗名稱 |
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刊登年份 |
2018
Lancet |
2021 Lancet |
2021 Lancet |
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Inclusion
Criteria |
• cUTI±APN, GNB (E.coli,KP為主) • 成人(實驗組imi抗藥者較多) • 收較多共病者、免疫爛、腎移植，確保收到MDR菌高風險者 |
• Nosocomial pneumonia (NP):HAP、VAP、HCAP, GNB • 成人 |
• 嚴重感染(NP, 菌血症, sepsis, cUTI) • 成人 |
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Exclusion
Criteria |
• 分配時就知道CR菌者 • >2隻細菌 • 長黴菌 |
• CAP、非典型、病毒性肺炎 • 分配時就知道CR菌者 • APACHE II>35分者(死率過高) • septic shock,長黴菌,cystic fibrosis, bronchiectasis, CNS感染 |
• 收案72hr內曾使用對CR菌有效之Abx • 使用>3種藥物 • APACHE II>30分者(死率過高) • refractory septic shock (洽水沒效) • 使用吸入Abx (通常是colistin) |
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Study
Design |
多中心, open-label, 雙盲RCT |
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不劣性研究 |
cefiderocol 2g IF3hr Q8H (101人) VS best available therapy (BAT,49人,66%為colistin base)
x7-14天 |
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cefiderocol 2g IF1hr Q8H(252人) VS imipenem-cilastatin 1g IV Q8H(119人) |
IV linezolid
600mg q12h x5天+ cefiderocol 2g IF3hr Q8H (145人)VS meropenem 2g IF3hr Q8H(147人) |
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Primary
Outcome |
臨床症狀改善率、細菌清除率@ test
of cure (TOC= DC後7±2天) C組 73% vs I組 55%，adjusted 療效差距18.58% (CI 8.23~28.92; p=0.0004) |
All-cause
mortality @ Day 14,28 C組
12.4% vs M組
11.6%，adjusted療效差距0.8%(CI 6.6~8.2; p=0.002) |
cUTI: 細菌清除率@TOC:53 vs 20% |
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Limitations |
一開始排除掉CR菌 |
不准使用BAL確定菌種，有19%還是CR菌，可能加強Fetroja優勢 |
人數較少、實驗對照組成分布不同。像分層AB菌: 在C組的較多重症shock(26 vs 6%)、較多已住在ICU的(81 vs 47%)可能導致C組死亡率較高。即便如此cUTI中C組表現一樣優秀，而單看CRE、MBL感染，死亡率沒差。 |
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解讀與 |
Fetroja治療MDR GNB cUTI時效果不劣於imipenem (甚至可能優於) |
Fetroja治療MDR GNB (包括AB、ESBL菌) HAP時14、28天死亡率不劣於高劑量Prolong IF
Mepem |
Fetroja治療高風險、重症CR菌(包括AB、MBL)cUTI、NP、BSI/sepsis治癒率相似 (UTI表現更優)，但cUTI以外的感染死亡率較高(可能有bias) |
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指引建議 |
IDSA對抗藥性菌的建議只在MDR GNB的UTI、APN作為首選，其他感染部位因為研究發現死亡率較高，所以列為其他治療皆無效或不耐受的最後選擇 (用於AB、SM菌建議合併治療，CRAB VAP首選為slu/durlobactam，但中國代理台灣沒望) |
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商(學名) |
Fetroja®伏驖佳 (Cefiderocol 1g/vial)-日本(鹽野義藥廠) |
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結構 |
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中文俗名 |
鋼鐵特洛伊
(某破劍藥師自己取的~) |
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價錢 |
6000元/vial，full dose 10天自費36萬，預計2025年底拿到健保價
(但尊爵不凡，勢必會嚴格審查) |
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機轉& |
• 鐵載體+Fe被細菌主動運輸進膜間腔抑制PBP (破壞細胞壁/殺菌性) |
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適應症 |
成人GNB感染之cUTI、HAP、VAP (保留給MDR GNB之最後線藥物) |
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劑量 |
CCr (ml/min) |
劑量 |
輸注時間 |
治療天數 |
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≧120 (ARC,年輕人,sepsis,燒燙傷) |
2g Q6H |
3hr(預設pIF) 確保%fT>MIC接近100% |
7-14天 |
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60-120 |
2g Q8H |
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30-60 |
1.5g Q8H |
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15-30 |
1g Q8H |
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<15(ESRD,iHD洗掉60%) |
0.75g Q12H |
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CVVH要看Effluent flow rate (L/hr) |
≤2: 1.5g q12h |
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輸注 |
途徑 |
溶解液/體積 |
稀釋液/體積/輸注時間 |
注意事項 |
原包裝儲存 |
溶解後安定性 |
稀釋後安定性 |
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IF |
NS,D5W/10ml |
NS,D5W/ |
若有懸浮顆粒、變色請勿使用 |
2-8℃ |
室溫: 1hr |
室溫: 6hr |
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交互作用 |
In vitro induce
CYP 3A4 (也可能induceCYP3C, p-gp)，影響不顯著但請監測 |
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副作用 |
總的來說耐受良好，頂多腹瀉(8.2%, 可能與CDI有關)、嘔吐(3.6%)、噁心(3.3%)、咳嗽(2%) |
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• 不影響血鐵:給1g於第8天，稍微降低成76.8 µg/dl (正常80-199)，影響甚微，甚至2g組發現沒有降低血鐵 |
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<PK> |
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吸收 |
口服不吸收，僅IV投與 |
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分布 |
Vd: 18
(±3.36)L (血液、組織、BAL、巨噬細胞中達治療濃度≒多數cepha drug) |
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代謝 |
幾乎不代謝 (所以無需肝調劑量) |
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排除 |
健康人半衰期2-3hr (線性PK) |
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