藥學筆記-cresemba與mold感染

參考本篇review文章

一、會不會長Aspergillus通常看三個方向:

● 個體免疫差(ANC<500, >7天)
● 疾病(leukemia, allosteric stem cell transplantation, SOT, COVID, influenza)...SOT中如果感染CMV代表免疫已經爛掉了(CMV被稱為礦坑中的金絲雀)，所以接著感染Aspergillus的風險↑。不同疾病常見的感染菌種比例也不同~

● 環境或處置 (60天內使用prednisolone ≧0.3mg/kg/day, >3wk)...AML或幹細胞移植後病人常使用來預防感染，因為沒有真的感染到，所以第一天的loading dose給與不給不影響一週後的血中濃度

二、Invasive aspergillus infection Dx:
診斷標準看2020年EORTC/MSGERC指引標準

Proven	Probable	Possible
•gold standard: culture of aspergillus species + histopathological examination of the lung •Culture (+) by sterile procedure from a normally sterile and clinically abnormal site (不包括BAL, cranial sinus cavity specimen or urine) •Biopsy or needle aspiration 組織學或鏡檢看到菌絲(hyphae)+ tissue damage. •As lung biopsy is not feasible in a large patient population, diagnosis by less invasive standards is usually necessary	三個criteria皆須滿足 1. Host Factors (≥1) Recent neutropenia (ANC<500, >10天) Allogenic stem cell transplant recipient Prolonged corticosteroid use (≧0.3 mg/kg/day of prednisolone equivalent for >3 weeks) Treatment with T-cell immunosuppressants, such as cyclosporine, TNF-alpha blockers, specific monoclonal antibodies or recognized analogues during the last 90 days Inherited severe immunodeficiency (CGD, SCID, STAT 3)	host factors + clinically features ± mycological finding
	2. Clinical Criteria (≥1) Lower respiratory tract fungal disease HRCT看到以下任一: dense well circumscribed lesion ± halo sign, air crescent sign, cavity...不能只看一個影像就診斷，因為PsA、KP、CMV的肺炎都可以表現類似影像 Tracheobronchitis Tracheobroncial ulceration, nodule, pseudomembrane or plaque on bronchoscopic analysis Sinonasal infection Imaging showing sinusitis +以下任一: nasal ulcer +black eschar, spread from the paranasal sinus across a bony barrier, acute localized pain CNS infection 以下任一: focal lesions on imaging and meningeal enhancement
	3. Mycological criteria (≥1) Direct test (direct microscopy, culture or cytology) Mould in sputum, BAL fluid, sinus aspirate Indirect tests Galactomannan(GM) antigen detected in plasma, serum, BAL fluid, CSF...Asp GM可作為療效指標，但Asp PCR可能是死掉的黴菌DNA被放大偵測到的，且會側PCR的醫院不多，台大沒有測，北榮有測，通常是PCR+GM都(-)可當作已清除乾淨，敝院PCR報告不會特別發Ct值，但可以打報告中的電話與感染科醫師討論。 不同檢體的GM數值cutpoint不同(通常0.5-1)，請見2020指引，其他如Penicillium , Histoplasmosis , Fusarium也可能使GM(+)。 另外IVIG可能造成GM偽陽性，劑量越高越有可能，間隔>2wk影響力才消失；Tazocin早期的製程可能含有GM成分也會偽陽，據說有改過製程，但還是留個心眼，間隔>5天影響力消失；其他藥物幾乎沒聽過會偽陽的 Beta-d-glucan detected in serum

三、抗菌譜

AmB、vori、posa、isavu是抗菌譜最廣的藥物，要注意Vori的罩門是不cover mucoralis，所以若長期使用vori預防的話，可能breakthrough IFI會長的就是mucoralis

四、Cross-resistance between azole

isavuconazole對A.fumigatus 只與voriconazole有高度線性相關，當isavu沒效時，Vori高機率也會沒效，可能因為兩者結構很像，如果治療失敗建議直接換class如L-AmB 5mg/kg/day...

五、TDM
voriconazole 預防劑量trough應>1、治療應2-4 (>5則副作用增加，但有時真的嚴重可以考慮極限抓到6)
posaconazole 預防劑量trough應>0.7、治療應1.25-1.83(也有人說3.75) 
兩者劑量、濃度、療效與副作用的相關性高，所以做TDM有意義。通常LD後5-7天可達到穩定態，可以抽血

但isavu關聯性低，我不確定增加劑量、濃度是否真的會比較有效，故臨床上只有在懷疑口服腸道吸收差(如腹瀉、短腸症)、治療CNS感染(希望濃度夠高增加穿透力)、治療MIC較高的黴菌、老人小孩等PK變化較大的病人時可以考慮做做看TDM...但實證關聯性不足，劑量調整沒有標準，所以一般來說無須TDM。如果真的覺得濃度不太夠，臨床上會稍微增加一點劑量，如200mg QD，變成200, 300, 200, 300....再觀察療效

目前比較有的共識是trough濃度抓1-(4~5)，劑量與濃度呈線性。

劑量、濃度過高可能的副作用: GI(腹痛、便秘、N/V)、CNS(頭痛、虛弱、失眠)、周邊水腫、低血鉀、皮膚癢、QT shorten(但約只減少7ms)

有研究發現isavu~給予6個Loading dose後，QD給藥2周後達穩定態，有80%病人達到trough1-5的"治療濃度區間"，約20%病人trough>5，幾乎沒有人trough<1，且這藥物副作用又相對少，所以加強不需要做TDM的結論。

另外根據這個PK研究，口服膠囊vs膠囊打開NG灌，trough差不多都可達到治療濃度。
而根據另一個PK研究，口服膠囊vs針劑泡水NG灌，血中濃度AUC差不多一樣。

既然直接把膠囊打開NG灌也可以達到治療濃度，仿單中說的不可打開膠囊就不見得需要理睬，也無需使用貴貴的IV泡水NG了