阿茲海默症Alzheimer's disease(AD)-機轉與治療

以往學的AD用藥，不外乎Acetylcholinesterase inhibitor (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine)與NMDA R. antagonist (Memantine)。

l   ACh促進神經突觸間神經傳遞物質乙醯膽鹼(Acetylcholine)濃度，以改善運動控制、記憶、學習、注意力、情緒、血管收縮 (所以anticholinergics藥物盡量避免用於AD者)。Rivastigmine, donepezil, galantamine這三個藥物為Ach esterase inhibitor。

l   Glutamate作為神經的興奮性傳遞物質，其受體分成兩類，管控陽離子通道的離子型受體和與G protein coupled代謝型受體。陽離子通道依對不同物質的選擇性活化與敏感度不同，分成NMDA R、AMPA R、Kainate R。其中NMDA R分佈在整個腦部及海馬迴，大腦皮質、邊緣系統和下視丘。其活化與CNS發育，神經可塑性，學習，記憶和人類行為有關係，像是自體免疫的罕病: 抗NMDA受體腦炎(Anti-NMDAR Encephalitis) 好發於年輕女性，症狀出現發燒、頭痛、幻覺、怪異行為，讓人感覺像中邪一樣。過度活化NMDA R會使Ca過度進入神經，造成毒性與慢性神經壞死，所以NMDA R antagonist (如memantine)才有其價值。

l   上述兩類藥物主要可以緩解AD症狀，但似乎無法延後病程，因此科學家嘗試從源頭處理，減少amyloid β、tau protein與神經細胞死亡，因此陸續出現如Aducanumab, Lecanemab, Donanemab…這些更能減緩病程的藥物(雖然尚無法治癒或反轉疾病，但已經很棒了)

一、定義
Dementia(失智)為不正常老化的疾病，與正常老化不同，主要影響limbic system(邊緣系統，海馬迴)使神經細胞死亡，短期記憶喪失、delirium、幻覺、交流能力↓(向上影響語言區)、運動能力↓、人時地物無法區分，甚至人格轉換、憂鬱、焦慮、恐懼…其病因可以很多，也可以是mix type：

l   任何原因導致的神經細胞死亡

l   AD

l   外傷、撞擊

l   帕金森氏症後期失智

l   腦血管病變 (中風、腦出血)

l   Lewy body疾病

二、機轉

先講結論，在AD的三大機轉為：

l   (A): amyloid β(Aβ)

l   (T): tau protein tangle(滔天狗)

l   (N): neurodegeneration(神經退化)

 

(1)      Amyloid precursor protein(APP)為神經細胞上695-770個胺基酸的穿膜醣蛋白(APP 695最多)，他與突觸形成、修復、神經傳遞有關。正常情況下人體會透過alpha-secretase將之切成可溶解的soluble APP alpha (sAPPα)，病態情況則是先後透過β-secretase與γ-secretase將APP切成不可溶解的Aβ，他會聚集成monomer, oligomer, protofibrils, Aβ fibril, Amyloid plaque沉澱在神經細胞中，造成發炎、死亡。

(2)      Tau protein正常出現在神經軸突處，結合上其中的微管(microtubules)，維持其穩定與促進聚合，幫助細胞骨架穩定與軸突神經傳遞。當Aβ沉澱在細胞內時，發炎反應會促進protein kinases與抑制phosphatases，淨結果讓tau protein磷酸化，P-tau失去穩定微管的能力，細胞骨架崩壞，神經傳遞受損。從微管上脫落的P-tau互相糾纏在一起，形成不可溶解的tau tangle(滔天狗)，又稱neurofibrillary tangles (NFTs) ，造成神經細胞死亡與AD

(3)      上述兩種因素導致神經細胞死亡，MRI上看到腦細胞萎縮，表現出來的症狀就是AD

下圖可以看到，有不少步驟可做為新藥作用的位點，但目前有成功上市的只有三個藥Aducanumab(市場策略已主訂下市), Lecanemab, Donanemab

AICD, amyloid precursor protein intracellular domain; BACE, β-secretase; sAPPβ, soluble amyloid precursor protein-β.

AD病程如圖，腦部PET最先發現amyloid沉積→接著Medial Temporal Lobe出現滔天狗→neocortical滔天狗→(N)神經死亡退化→Clinical symptoms出現

一、診斷與治療

AD的診斷需要先排除其他造成失智的疾病，如B12缺乏、中風、血管性病變、感染發炎等，再經過客觀的認知功能評估(MMSE、CDR、CACI…等)，即便如此，還是有不少比例誤診為AD，黃金診斷是要加上amyloid PET，注射tracer接上腦部的amyloid plaque，產生訊號，越亮代表Aβ越多 (現行醫院常用flobetaben、flutemetamol...再標準化成centiloid 100分)，如果Aβ不高(<24 centiloid)，那可能病人是其他類型的失智症

只是這個黃金診斷又貴又要排程，還有放射核種缺貨的可能，不是那麼方便。隨著影像學進步，近年來加入了抽CSF檢測Aβ(A)、tau protein(T)的方法，準確度也不錯，或許可以取代黃PET的黃金診斷。而抽血驗Aβ、p-tau217也是一招，省去抽龍骨水的疑慮，但準確性尚待證實。

根據下面第三張圖，必須是在CSF或血中偵測到Core 1這些biomarker (如Aβ42, p-tau217…)才會診斷AD，若是驗到core 2組套中的biomarker (+)可能惟其他類型的失智症

可以依照(A)與(T)沉積嚴重度與腦神經萎縮情形+有無症狀來區分staging，stage 3可以視為early stages AD，新藥那些Mab由此開始使用，而之前主流的症狀緩解藥物Ach esterase inh、NMDA antagonist都是到stage 4 有症狀確診輕/中/重度AD後才開始用藥，至少在台灣健保是這樣給付的。

學名	Donepezil	Rivastigmine	Galantamine	Memantine
商品名	Aricept®	Exelon® cap, patch	Reminyl®	Witgen®,Manotin®
機轉	Ach esterase inhibitor			NMDA antagonist
健保給付於	輕-重度AD	輕-中度AD		中重-重度AD
	每年評估追蹤MMSE若惡化>2分以上或CDR退步1級，視為無效應DC
初始劑量 (通常QW調升)	5mg QD	1.5mg BID	8mg QD	5 mg QD
		4.6 mg/24 hr QD
肝腎調	-	肝調	肝腎調	腎調
副作用	GI (N/V、腹瀉、腹痛)			便秘、頭暈、頭痛
DDI	CYP 2D6, 3A4	-	CYP 2D6, 3A4	-

新藥Aducanumab, Lecanemab, Donanemab作為單株抗體結合上Aβ的各個階段，有些抑制其聚合成斑塊，有些結合斑塊防止其沉澱傷害神經。最終誘發CNS中的微膠細胞(Microglia)以吞噬作用吸收分解Aβ。

以Donanemab為例，phase 3的trailblazer-alz 2 study

l   收案：1736個60-85歲早期AD(MCI+mild AD….MMSE 20-28)且CNS PET影像有看到Aβ與tau，進行18個月RCT。

n   組成:
僅5-10%亞洲人，90%白人。
MMSE平均23分
CDR智能測驗65% 0.5分(=MCI)、30% 1分(=mild AD)

l   排除：腦MRI中看到>4處微小出血、>1處鐵質沉澱(siderosis)…代表曾出血過、任何曾經ICH>1cm …由此可知本藥有腦出血、水腫的風險

l   給藥：donanemab 700mg Q4W x3 dose, then 1400 mg Q4W直到腦中Aβ被清除*
*Centiloid method：Aβ在PET中沉積用影像顏色量化，正常人應<24 centiloid，一般>37視為Aβ(+)，AD的病人每年沉積+3

 

l   結果：用藥組比起placebo，可以延緩35.1%臨床症狀惡化，多延長了4.5個月疾病病程。

藥物確實可以清掉Aβ，PET中看到降低了88.0 Centiloids (95% CI, −90.20 to −85.87)。降到<24.1視為將腦中的Aβ清光光(amyloid clearance)，則本研究發現用藥24週與76週分別有約30%與80%達成Aβ清光光的成就，但似乎無法顯著降低滔天狗…不過症狀越輕微(p-tau217表現量越少)，越早用藥(MCI)的組，療效越好 

只是我個人好奇的是，Aβ清光光可延緩病情惡化的紅利可以持續多久? 停藥後多久Aβ又會長回來? 症狀惡化曲線的斜率會變回原樣嗎? 這些都還有待trial後續的追蹤，2025-2026年可能會發表用藥1年停藥後再追蹤2年的效果，這藥是神是魔，屆時見真章XD

l   副作用：主要有兩個

n   amyloid-related imaging abnormalities with edema or effusions (ARIA-E)---用類固醇治療

n   amyloid-related imaging abnormality of microhemorrhages and hemosiderin deposits (ARIA-H)---DC藥物、支持療法，所以這類人若栓塞性中風，因出血風險高，不建議使用rTPA，只能用取栓術…

想像Aβ沉澱在腦血管壁，藥物誘發Microglia將他挖掉，不小心挖到好的組織，所以會流血、流水。用藥頭3個月較容易出現副作用，如頭痛、N/V、stroke like symptoms。

出現ARIA的風險因子包括：帶有APOE ε4基因(容易AD症狀惡化)、曾腦出血過(所以使用warfarin, DOAC者避免使用Donanemab)、高血壓者(所以應先控制好血壓再開始用藥)