多重抗藥性細菌感染之治療新藥cefiderocol

多重抗藥性細菌感染之治療新藥cefiderocol

作者: 就是我邪靈王破碎劍啦!

前言

    細菌抗藥性與抗生素研發是人類與細菌之間的拉鋸戰，隨著廣效性抗生素的過度使用，細菌因為外在選擇壓力下產生抗藥性，以加護病房最為嚴重，過往做為後線治療的carbapenem、fluoroquinolone也漸漸不敷使用，只能尋求更後線的tigecycline或腎毒性更大的aminoglycoside、colistin與fosfomycin。根據疾管署台灣醫院感染管制與抗藥性監測管理系統 (THAS系統) 2021年第3季監視報告，醫學中心加護病房2012年到2021年間的多重抗藥性格蘭氏陰性桿菌(MDR GNB)佔比¹，carbapenem resistant A. baumannii (CRAB)由72.1%增加至77%、carbapenem resistant Enterobacteriaceae (CRE)由9%增加至25.3%、carbapenem resistant E. coli (CR E. coli) 由2.0%增加至4.7%、carbapenem resistant K. pneumonia (CRKP)由15.9%增加至38.3%、carbapenem resistant P. aeruginosa (CRPA) 由15.9%增加至26.3%。相較於methicillin resistant S.  aureus (MRSA)由66.4%降低至52.3%，MDR GNB已然成為當前最需注意的抗藥性議題之一。所幸在2010年到2020年間，許多藥廠陸續研發了可對抗MDR GNB的新抗生素，如ceftazidime-avibactam、ceftolozane-tazobactam、Imipenem-cilastatin-relebactam、meropenem-vaborbactam、plazomicin以及eravacycline，而cefiderocol則於2019年11月14日取得美國FDA複雜性泌尿道感染的適應症，又於隔年核准用於院內感染型肺炎、呼吸器相關肺炎，其特殊結構與對多種 β-lactamase的穩定性為後線抗生素治療注入了一劑強心針 。

    GNB對β-lactam的抗藥性主要透過三種機轉^2,3：(1) porin channel change，改變外膜通道蛋白結構，或降低其表現量以阻止抗生素的進入。(2) 分泌於周質 (periplasm) 的β-lactamase可分解β-lactam類抗生素，根據其作用位、結構、受質與基因的不同，可以分成Class A-D四類，如表一所示。(3) 合成Efflux pump將抗生素打出細菌體外。這些手段都是為了減少β-lactam類抗生素作用於penicillin binding protein的機會。而新研發的抗生素大多利用搭配的β-lactamase inhibitor去對抗細菌的分解酵素，以保留抗菌效果。或是如Plazomicin⁴與Eravacycline⁵則是修改其結構，以因應細菌突變的分解酵素、標的位置與efflux pump，但cefiderocol則是採取了另一個非常特別的機制來對付MDR GNB。

細菌與人體的鐵離子拔河賽⁶

    鐵離子是生物細胞重要的養分來源，他主要有兩種氧化態，可溶性的Fe²⁺與氧化後不可溶的Fe³⁺，他們參與各種氧化還原反應、能量的產生、核酸與蛋白質的合成。而細菌同樣需要鐵來產生能量、參與致病蛋白與核酸的合成。所以受到感染後，人體巨噬細胞與嗜中性球會分泌iron-binding lactoferrin將游離的鐵離子牢牢守住，減少被細菌搶走利用。但是進入人體的細菌可以在缺氧或酸性環境中直接吸收Fe²⁺，或在充氧環境合成並分泌Fe³⁺螯合分子，鐵載體，利用其對Fe³⁺的親和力從lactoferrin手中與搶走Fe³⁺。作為回應，人體細胞進而分泌siderophore-binding protein lipocalin 2 (Lcn2)中和掉細菌的鐵載體，部分細菌轉而分泌結構修飾過無法被Lcn2中和的”隱形”鐵載體再次奪回Fe³⁺，最後經由特殊的通道蛋白主動回收這些”滿載”的鐵載體。另外，有些無法合成鐵載體的細菌也可以搶奪其他細菌分泌的鐵載體來補充鐵離子。

Trends Mol Med. 2016 Dec;22(12):1077-1090.

    科學家於是利用細菌對Fe³⁺的執著，設計出含有鐵載體結構的抗生素，便可以如特洛伊木馬一般，將暗藏的抗生素偷渡進細菌體內破壞細胞壁，達到殺菌作用。又因為不同種類的細菌會分泌不同結構的鐵載體，我們就可以仿照其結構設計出不同型的”特洛伊木馬”抗生素，cefiderocol就是其中一名。

多重抗藥性細菌感染之治療新藥cefiderocol

一、           作用機轉^6,7

    cefiderocol除了靠濃度差被動擴散進GNB的porin channel之外，其含有的catechol結構，可以攜帶一個Fe³⁺，假扮成鐵載體，被細菌主動運送進周質空間累積高濃度作用於penicillin-binding proteins抑制細胞壁的合成。其次，cefiderocol的結構結合了cefepime、ceftazidime與catechol的側鏈，使的對GNB有敏感性，也增加對β-lactamase與efflux pump的穩定性。

即便沒搭配β-lactamase inhibitor，cefiderocol對目前所有已知的β-lactamase(class A-D)皆能保持結構穩定，也能避免被細菌的efflux pump打出去，所以對許多MDR GNB(E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii, E. cloacae, S. marcescens)皆有效果。其他像是S. maltophilia本身含有ESBL、metallo β-lactamase與OXA-β-lactamase，以往大多只能使用trimethoprim-sulfamethoxazole、tetracycline類、levofloxacin與colistin治療，如今也多了cefiderocol這個選項。

二、           臨床療效

    Cefiderocol被設計來專門治療MDR GNB感染，對革蘭氏陽性與厭氧菌沒效。目前為止申請到兩個美國FDA適應症：複雜性泌尿道感染(包括腎盂腎炎)、院內肺炎與呼吸器相關肺炎(HAP/VAP)。

(一)  複雜性泌尿道感染(包括腎盂腎炎)⁷
    根據二期多國多中心隨機雙盲不劣性試驗，針對複雜性泌尿道感染(包括腎盂腎炎)的病人，排除尿液培養出超過兩種致病菌者、培養出黴菌者以及確定有carbapenem抗藥性菌者。使用cefiderocol 2g Q8H輸注1小時，與對照組imipenem/cilastatin 1 g/1 g Q8H輸注1小時共7-14天，比較治療結束後7±2天，細菌清除能力與症狀緩解能力，發現respond rate分別是73%與55%，校正療效差距為18.58% (95% CI 8.23% to 28.92%; p=0.0004)。得到結論是cefiderocol在治療複雜性泌尿道感染(包括腎盂腎炎)病人的療效不劣於imipenem/cilastatin，也因此獲得FDA適應症。

(二)  院內肺炎與呼吸器相關肺炎^8,9
    在三期多國多中心隨機雙盲試驗中 (APEKS-NP trial⁸)，針對GNB導致的院內肺炎、呼吸器相關肺炎與醫療照護相關肺炎，排除嚴重敗血性休克、CNS感染、培養出黴菌者以及確定有carbapenem抗藥性菌者。使用cefiderocol 2g Q8H與高劑量meropenem 2g Q8H皆輸注3小時，治療7-14天，同時並用linezolid 600 mg Q12H至少5天，用於涵蓋可能的GPC與MRSA感染。比較治療後第14天全因死亡率分別為12.4%與11.6%，校正療效差距為0.8% (95% CI -6.6% to 8.2%; P=0.002); 第28天全因死亡率分別為21%與20.5%，校正療效差距為0.5% (95% CI -8.7% to 9.8%)，皆小於預設的12.5%。雖然次族群分析中有看到對meropenem MIC較高的菌株，使用cefiderocol有較好的療效，但因樣本數過少，未達顯著差異。因藥物不良反應而停止治療的比例分別為8.1%與9.3%，常見副作用有肝指數上升與低血鉀。得到結論是cefiderocol在治療GNB導致的院內肺炎與呼吸器相關肺炎，14天全因死亡率不劣於高劑量延長輸注的meropenem，安全性與副作用也相似，因此獲得FDA適應症，可做為治療MDR GNB的另一個選擇。
    在另一篇三期多中心隨機開放式試驗中(CREDIBLE-CR⁹)，針對carbapenem 抗藥性GNB (主要為A baumannii, K pneumoniae, 與P aeruginosa)導致的感染性疾病 (包含院內肺炎、血流感染、敗血症與複雜性泌尿道感染)，使用cefiderocol 2 g Q8H輸注3小時，比上最佳可用治療 (主要是合併colistin的抗生素組合，通常是tigecycline)，治療7-14天。比較結束後第7±2天的臨床治癒率，在院內肺炎分別為50%與53%、在血流感染與敗血症皆為43%；複雜性泌尿道感染則是看細菌清除能力，分別為53%與20%。得到結論是針對carbapenem 抗藥性GNB導致的感染性疾病，cefiderocol療效與最佳可用治療相似，可以做為治療carbapenem 抗藥性GNB的另一選擇。

三、           用法用量與劑量調整¹⁰

    Cefiderocol不建議拿來經驗性給藥，需保留給MDR GNB感染風險高的病人使用：建議給與2g Q8H 稀釋於100 ml 0.9% NS或D5W，輸注3小時，治療7-14天(複雜性泌尿道感染建議5-14天)，並依腎功能調整劑量，請見表二。

四、           藥物動力學與交互作用

    Cefiderocol屬於時間依賴型抗生素，靜脈輸注3小時，可以增加血中濃度高於MIC的時間，以確保療效。本藥的蛋白結合率40-60%，分佈體積(Vd)為18 ±3.36 L.，換算60kg成人Vd約為0.3 L/kg，與三、四代cephalosporine類似。根據大鼠實驗¹¹，腦膜炎時中樞神經的穿透率AUC_CSF/AUC_plasma為0.149-0.183，類似piperacillin (0.32)、cefepime (0.1) 與meropenem (0.39)。且在CSF中濃度維持時間長於其他β-lactam抗生素，代表他有潛力治療中樞神經感染症，但也可能出現神經學副作用。排除半衰期2-3小時，幾乎不被代謝，2.8%從糞便中排除，98.6%從尿中排除(90.6%原型)，所以需要依腎功能調整劑量。無特殊藥物交互作用，且無18歲以下兒童、孕婦與哺乳安全性資料，使用前須衡量利弊。

五、           副作用及注意事項

    常見副作用如腹瀉、便秘、潮紅、肝指數上升、低血鉀、低血鎂與輸注反應。但因為cefiderocol使用cefepime的側鏈，所以它也可能導致癲癇、非抽蓄性的癲癇重積狀態、腦病變、昏迷、撲翼樣震顫(Asterixis，又稱Flapping Tremor)、神經肌肉興奮性抽動，較容易發生於劑量過高(未依腎功能調整)或曾發生過癲癇者。根據小鼠實驗¹²，在導致抽搐的能力上，imipenem > cefiderocol = cefazolin = cefepime > ceftazidime。

    研究⁹發現在HAP/VAP/HCAP與血流感染/敗血症，在感染Acinetobacter spp 的次族群中，使用cefiderocol者，比起最佳可用治療，有更高的全因死亡率(50% vs 18%)。但這個結果可能有族群偏誤，因為cefiderocol組的病人本身有較多的風險因子，如腎功能不全、需要進ICU治療與敗血性休克，可能本身疾病較為嚴重，死亡風險較高。雖然如此，仿單警語還是標註了「用於治療CR GNB會增加全因死亡率」這段話，需要小心解讀。

會QT prolong嗎?
6g/day 的1-2倍，fetroja也不會造成QT prolong

如果病人體內的鐵過多會怎樣?

如血鐵沉積症(Hemochromatosis)、大量輸血、腎功能差或洗腎者，可能造成血鐵過多，而減少細菌利用siderophore iron transport，是否會使藥效降低? 動物實驗中，IV注射鐵劑模擬血鐵過量，並用藥治療GNB感染，發現血鐵過量與否，不影響藥效。

• Cefiderocol是否會減少人體血鐵，造成缺鐵性貧血?

很少發生，就連治療血鐵過量用的鐵螯合劑，也要用一個月才能降鐵，更何況螯合能力較差、使用天數更短的cefiderocol

 

結論

    Cefiderocol是新一代cephalosporin ，透過結合cefepime、ceftazidime與仿鐵載體的側鏈結構，增加進入細菌的能力，也成功對所有類型的β-lactamase有足夠穩定性。用於治療複雜性泌尿道感染(包括腎盂腎炎)、院內肺炎與呼吸器相關肺炎，作為培養出MDR GNB時的後線藥物治療選擇。

 

 

參考資料

1.       管制署院內感染資料分析小組。2021年台灣醫院感染管制與抗藥性監測管理系統(THAS系統)監視季報(第3季)。衛生福利部疾病管制署，2021.

2.       Lucía Fernández and Robert E. W. Hancock. Adaptive and Mutational Resistance: Role of Porins and Efflux Pumps in Drug Resistance. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct; 25(4): 661–681.

3.       Jose M. Munita and Cesar A. Arias. Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr. 2016 Apr; 4(2): 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015.

4.       Khalid Eljaaly et al. Plazomicin: A Novel Aminoglycoside for the Treatment of Resistant Gram-Negative Bacterial Infections. Drugs. 2019 Feb; 79(3):243-269.

5.       Lesley J. Scott. Eravacycline: A Review in Complicated Intra-Abdominal Infections. Drugs. 2019; 79(3): 315–324.

6.       Wilson BR et al. Siderophores in Iron Metabolism: From Mechanism to Therapy Potential. Trends mol med. 2016;22(12):1077-1090

7.       Simon Portsmouth et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328.

8.       Richard G Wunderink et al. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2021 Feb;21(2):213-225.

9.       Matteo Bassetti et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2021 Feb;21(2):226-240.

10.    Accessdata.fda.gov. (2019). Highlights of Prescribing Information - Fetroja. [online] Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/209445s002lbl.pdf [Accessed 17 Mar. 2022].

11.    Miki Takemura et al. Evaluation of Penetration of Cefiderocol into Cerebrospinal Fluid Using a Rat Meningitis Model. Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue Supplement_1, November 2021, Page S645.

12.    US Food and Drug Administration. Antimicrobial Drugs Advisory Committee. Cefiderocol briefing document, NDA #209445, 2019. https://www.fda.gov/media/131705/download (Accessed on August 10, 2020).

 

 

表一、β-lactamase 分類
作用位	分類	名稱	常見基因	受質
Serine	Class A	Narrow spectrum β-lactamase	SHV-1, TEM-1, TEM-2	Penicillins, 1代Cephalosporin
		Extended spectrumβ-lactamase	SHV-2, CTX-M-15, VEB-1	Penicillins, 1-3代Cephalosporin, aztreonam
		Carbapenemase	KPC	Penicillins, 3代Cephalosporin, aztreonam, carbapenems
Metallo(Zn)	Class B	Metallo-β-lactamase	NDM, VIM, IMD	1-3代Cephalosporin, cephamycins, carbapenems
Serine	Class C	Cephalosporinases	AmpC	Penicillins, 1-3代cephamycins
Serine	Class D	OXA-type enzymes	OXA-1,2,10	Penicillins, 1代Cephalosporin
			Pseudomonas OXA-11,14,15	1-3代Cephalosporin, aztreonam,
			Acinetobacter OXA-23,24,58	以上+ cephamycins, carbapenems

Bush B, Jacoby GA. Antimicrob Agent chemo 2010;54(3)969-976

 

 

 

 

 

 

 

表二、Cefiderocol 腎功能劑量調整表10
CrCl (mL/minute)	Recommended Dosage
≥120	2 g Q6H
60 to <120	2g Q8H
30 to <60	1.5 g Q8H
15 to <30	1 g Q8H
<15 ± intermittent HD	0.75 g Q12H
CRRT based on effluent flow rate
2 L/hr or less	1.5 g Q12H
2.1 to 3 L/hr	2 g Q8H
3.1 to 4 L/hr	1.5 g Q8H
4.1 L/hr or greater	2g Q8H