aminoglycoside的耳毒性也可以測基因?

 平常被醫師諮詢、被護理師諮詢、被藥師諮詢，我沒想過還有被食藥署諮詢的一天...

(一)aminoglycoside用於粒線體基因突變之病人臨床風險如何啊?

目前針對aminoglycoside用於粒線體基因突變的資料，以粒線體內核醣體12S rRNA (MTRNR1) gene 的m.1555A>G 突變(這個基因在第1555位置的氨基酸由A變成G)研究最多，根據臺大醫院2007年做過的本土實驗¹，1555G rRNA比起1555A rRNA對aminoglycoside更具親和性，扒得緊緊的，造成的毒性就更高。

 

雖然病人有1555A>G突變本身就有高機率產生聽力受損，即便沒有使用aminoglycoside² ，30歲時耳聾的表現機率50%、65歲88%；但併用aminoglycoside於1555A>G突變病人幾乎都會出現中-重度、雙側、不可逆之耳毒性⁴，即使藥物在治療濃度範圍內、即使只給一劑。

 

(二)臨床上是不是真的有過 amnoglycoside用於粒線體基因突變之病人,而導致耳毒性的案例? 國內有統計數據嗎?有預防或降低風險的方法嗎?

台大本土研究收錄315個家族(皆至少有一個人不明原因聽力受損)。這些含有聽障成員的家族中僅有10個家族(3.2%)具有m.1555A>G 突變，且皆為母系家族性遺傳(家族中至少兩人有突變)，共有44個人有聽力受損(外顯率13-78%)，其中只有兩人(4.5%)是在使用aminoglycoside後快速聽力受損者，比例相對低，代表可能有其他環境、疾病因素導致聽力受損。但也有研究顯示在使用aminoglycoside產生耳毒性的病人中，有15-25%具有m.1555A>G 突變。

 

不同人種或不同實驗做出的盛行率差異甚大^{2, 4}，美國人m.1555A>G 突變盛行率約0.09%、英國0.2%。在聽障族群中，突變盛行率更高，日本3.5%、印尼5%、西班牙15-20%。

 

預防耳毒性方法包括：

1.      在有聽力受損的家族進行12S rRNA gene PCR m.1555A>G gene檢測

2.      詳細家族史評估

3.      避免使用aminoglycoside、vancomycin等耳毒性藥物。

* 常規的TDM監測波峰波谷濃度可能無法完全反應藥物在耳蝸內的濃度，且基因突變者，聽神經對aminoglycoside反應更敏感，TDM可能無法有效預防此類病人產生耳毒性。

 

(三)如果需長期或反覆使用aminoglycoside，這類人於治療前測基因適合嗎?需要測TDM嗎?

雖然目前臨床上不會特別監測基因，但JAMA在3月21日刊登一篇研究³，認為在兒童ICU對所有病人給予aminoglycoside前使用Rapid genetic point-of-care testing (一次26分鐘)檢驗基因，不會增加太多醫護負擔，但可以減少許多潛在的毒性。前提是你要有那個快速測試的kit啦...不然每個人都去做PCR? 鬼才給你信咧~

 

雖然m.1555A>G 突變在台灣的盛行率不高，但鑒於一旦突變，使用aminoglycoside就非常容易導致耳毒性。2014 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) 指引，以下情況建議單基因檢測(Single-gene testing)：

l   聽力受損病史或家族史

l   曾經用過aminoglycoside 聽力受損者

由於有突變者，僅給予一劑也可能發生耳毒性，理想上所有病人都應該檢驗。但就成本效益來說，建議用於檢測有過去病史或家族史的病人。

 

 

ref

1.       Chen-Chi Wu et al. Prevalence and clinical features of the mitochondrial m.1555A>G mutation in Taiwanese patients with idiopathic sensorineural hearing loss and association of haplogroup F with low penetrance in three families. Ear Hear. 2007 Jun;28(3):332-42.

https://journals.lww.com/ear-hearing/Fulltext/2007/06000/Prevalence_and_Clinical_Features_of_the.6.aspx

2.      Hsiao-Yuan Tang et al. Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: How many are at risk? Genet Med 4, 336–345 (2002).
https://www.nature.com/articles/gim200251

3.      John H. McDermott et al.Rapid Point-of-Care Genotyping to Avoid Aminoglycoside-Induced Ototoxicity in Neonatal Intensive Care. JAMA Pediatr. Published online March 21, 2022.

4.      Dean L. Gentamicin Therapy and MT-RNR1 Genotype. 2015 Apr 29 [updated 2018 Aug 1]. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kane MS, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–. PMID: 28520359.

5.  遺傳性耳聾之基因突變檢測
http://web.tfrd.org.tw/genehelp/database/disease/RP_news3.html