今天來介紹一下少見用藥 colistin
結構與機轉
其實這不是他的全名，各位手上拿的Colimycin ®，成分其實叫做Colistin Methanesulfonate (CMS) 又稱Colistimethate，是個非活性prodrug，注射後水解掉Methanesulfonate group，才變成活性態Colistin。機轉教科書都說他是一種
“cationic detergent”，就是陽離子肥皂的意思。看看下圖的結構：
Colistin結構屬於多肽抗生素polymyxin旗下的E型，目前只有polymyxin B (多為藥膏、眼耳藥水)與polymyxin E (colistin)有在使用，其他的大概是副作用太多不使用。
活性態colistin有長長的碳鏈親油端，與很多可帶正電的胺基親水端，這不就是肥皂分子嗎? 正電胺基端會binding上GNB帶負電的外膜lipopolysaccharide，並競爭取代掉原本膜上的Ca2+、Mg2+，造成外膜不穩定→破洞→細菌肚破腸流→死亡(殺菌型抗生素)…同時也為其他抗生素提供協同作用 (效果存疑，下面討論)。
https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(14)00068-1/references
簡言之，colistin就是抗生素界的恆山開膛手，挖洞就對了！
抗菌譜
Colsitin主要cover GNB (AB, KP, E. coli, PsA, Stenotrophomonas, H. influenzae, Salmonella spp., Shigella
spp., Legionella pneumophila, Aeromonas spp., Citrobacter spp. and Bordetella
pertussis. )，但對Serratia, Proteus, Providentia, Neisseria
spp., Morganella, B. cepacia, GNC, 陽性菌, 厭氧菌無效，我猜是一部分是因為沒辦法穿過G(+)那厚厚的肽聚醣細胞壁吧。
臨床用途
根據健保許可證：限用於一般抗生素無效，且具多重抗藥性之革蘭氏陰性菌之嚴重感染。告訴你這藥就是MDR GNB後線 (常見MDR AB, KP, E. coli, PsA)，都沒招了，才拿出來，通常搭配其他ABx一起用。但他是七傷拳，因為很容易有腎毒性，且幾乎從腎臟排除，所以劑量一定要腎調。其實polymyxin
B比較不會有腎毒性，但我好像沒看過針劑，所以只能用colistin。
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有趣的是，European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)與The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)對這個藥物定的MIC break point不一樣，甚至不同國家自己訂的break
point也不一樣，出現同一隻細菌在法國是R但在英國可能是S的情況… 要說的是，因為標準不同，有時你看到藥敏測試寫R，搞不好還有一試的價值。 |
PK
colistin IV或IM施打，Vd≒0.2L/kg (跟一般的cefa差不多)，重症者Vd≒0.1-3 L/kg，在肝、腎、新、肌肉的分布都不錯。但由於是大分子，protein binding 50%，骨頭、CSF、肺間質、肋膜分布很低，所以至少在肺炎時，我們會用IH的方式給藥；在腦膜炎時，有人用intrathecal or intraventricular給藥。
副作用
l 腎毒性(14%)：acute tubular necrosis、CCr↓、SCr↑、BUN↑
l 神經毒性(3.5%)：顏面及周邊感覺異常為主，其他包括頭暈、虛弱、暈眩、視覺異常、意識混亂、運動失調，及神經肌肉阻斷，嚴重造成呼吸衰竭，所以避免與AMG併用。
l 吸入型可能發生支氣管收縮(可給beta2 agonist ppx)
l High dose intraventricular給藥可能癲癇
以上皆為劑量相關，減量即可。
該不該合併使用?
以前都聽說這藥不單用，需要搭配如carbapenem一起治療，但熱病引用2018年初一篇lancet的trial卻說併用療效沒有比單用colistin好?!
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29456043/
RCT比較CR GNB的菌血症、HAP, VAP, urosepsis，使用單用IV colistin (300 mg LD then 150 mg Q12H) vs. 併用colistin + meropenem (2g Q8H prolong IF)。共收案406人，大多為菌血症與肺炎，以AB菌最多。結果顯示，治療失敗率相似(risk difference -5·7%, CI -13·9~2·4; RR 0·93, CI 0·83-1·03). 但合併組腹瀉比率+11%、腎衰竭比率-10%。
*存活曲線沒有差別，但在另外的2017 systemic review中發現，併用效果較好，但是引用多半是觀察性研究，證據等級太低(J Antimicrob Chemother 2017; 72: 29–39)，所以到底合併好不好?
所以我又找了一篇奇美醫院於2018年中只收錄RCT(包含上面介紹的那篇)的systemic review，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30103414/
他比較單用vs合併治療CR GNB看死亡率差別? 結論是不管高低劑量、有無Loading dose、是否為CRAB、有無合併rifampicin→單用與合併的效果根本一樣，連腎毒性也差不多。好啦，所以目前我們已知的是，觀察性研究多半發現合併效果好，RCT(多合併rifampicin, fosfomycin, meropenem, and sulbactam用於治療CRAB)說沒差。會出現這種問題，可能原因：早期研究中所謂的Carbapenem Resistance很多是認定只要ertapenam R就算CR，即使meropenem可能是S，所以很多CR菌併用meropenem會有效；較新的研究會改用細菌表現特定抗藥基因來認定為CR，是謂真CR，併用meropenem沒效。
所以那你會怎麼做?
我會先看MIC，如果S或是在R的邊緣，就還是會併用，且可以的話用prolong IF，畢竟就機轉上colistin就是在GNB膜上開個洞，再合併用藥怎麼想都應該較有效…畢竟2022台灣本土MDRO 治療指引是這樣寫的
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118222000251
整理表格請見文末
1.
建議colistin ± carbapenems 輔以吸入colistin (40-400
mg/day 分2-3份)for CRAB 肺炎. (Weak recommendation, low quality of evidence) (2C).
2.
建議colistin + carbapenems
for CRAB血液感染. (Weak recommendation, low quality of
evidence) (2C).
3.
建議Colistin based抗生素治療難治型PsA (Weak recommendation, low-quality of evidence) (2C).
4.
併用的療效是有爭議的，就效果來說合併carbapenem效果> 合併tigecycline> 合併sulbactam。在CRAB時建議，要合併就併meropenem。當然最好合併S的抗生素，若無，選1-2個MIC相對低的”R” 抗生素也可以接受。
5.
使用劑量如下，有不同給法，小孩劑量就更分歧了，請自己努力吧@@
針對MDR GNB systemic infection劑量
Colimycin 1vial =2 MU = 160 mg colistin
methanesulfonate(CMS) = 66.8
mg colistin (Colistin Base activity, CBA)劑量看這個
IV or IM.
Adults:
[給法一] from 2022台灣MDRO guideline
LD 5 mg/kg → MD 2.5 mg×(1.5×CrCl+30)BID for critically-ill pts
[給法二] from uptodate
LD: 4 mg/kg; max. 300 mg. 12hr後給MD
體重用實際體重or理想體重(選低的)
MD: 無腦看表操課
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Ccr (mL/min) |
Max. daily dose |
Recommend dosage |
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≧ 90 |
360 mg |
183.7 mg q12h (2.75 vial q12h) |
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80 - 90 |
340 mg |
167 mg q12h (2.5 vial q12h) |
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70 - 80 |
300 mg |
150.3 mg q12h (2.25 vial q12h) |
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60 - 70 |
275 mg |
133.6 mg q12h (2 vial q12h) |
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50 - 60 |
245 mg |
116.9 mg q12h (1.75 vial q12h) |
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30 - 40 |
195 mg |
100.2 mg q12h (1.5 vial q12h) |
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10 - 30 |
175 mg |
83.5 mg q12h (1.25 vial q12h) |
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< 10 |
145 mg |
66.8 mg q12h (1 vial q12h) |
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iHD |
洗腎日: 180 mg |
83.5 mg q12h (1.25 vial q12h) 66.8 mg q12h (1 vial q12h) |
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CRRT |
LD: 300 mg → 12hr後給MD: 220 mg
q12h (約3.25 vial q12h ) |
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SLED |
基礎130mg, SLED每洗1hr加總量13mg |
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*劑量一定要拆開Q12給，以減少毒性
IH:
Decolonization解隔用：1 vial q12h in 3-4
ml N/S via nebulizer
肺炎感染治療用：2.5 vial q8h
不用腎調，腎毒性有限
IT or intraventricular
10 mg /day x數周，通常合併IV給藥
*值得注意的是，CRKP, CR Ecoli常見是KPC2所致，Zavicefta還是很有角色的，可以用。但CRPsA多為Metallo beta-lactamase(MBL)，非常抗藥，要用tigecycline或是台灣沒有的Fetroja才比較有把握，不然就是要try後線藥，或併用colistin+fosfomycin
*meropenem prolong IF 不是萬能的，他頂多可以把對R邊緣的細菌，拉到I或S可以殺的程度。若是非常R的細菌，怎麼prolong也不會有效
2022 台灣MDR細菌治療指引：治療CRAB
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疾病 |
Recommended Treatment |
Alternative Treatment |
Duration |
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Pneumonia |
Colistina 5 mg CBA/kg IV LD, then
2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl + 30) IV q12 h +/- Imipenem/cilastatinb 500 mg IV q6h (2D)沒有藥 or Meropenemb
2 g IV q8h (2D) + Adjunctive colistin inhalationa 40-500 mg/day IH in 2-3 divided
doses (2D) |
Sulbactam 6-9 g/day IV in 3 or 4 divided doses
(2D)c
Colistina 5 mg CBA/kg IV LD, then
2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl + 30) IV q12 h + Tigecyclined,e 100 mg IV LD, then
50 mg IV q12h + Sulbactam 6-9 g/day IV in 3 or 4 divided
doses (2D)c |
至少7天 |
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Bloodstream infections (BSI) |
Colistina 5 mg CBA/kg IV LD, then
2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl + 30) IV q12 h +/- Imipenem/cilastatinb 500 mg IV q6h (2D)沒有藥 or Meropenemb
2 g IV q8h (2D) |
Colistina 5 mg CBA/kg IV LD, then
2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl + 30) IV q12 h + Tigecyclined 100 mg IV LD, then 50 mg IV q12h
(2D)c or Sulbactam 6-9 g/day IV in 3-4 divided doses
(2D)c |
10-14 天 |
a. 1 MIU colistin methanesulfonate = 33 mg
colistin base activity. 吸入劑量我通常給167mg
(2.5vial) Q8H
b. Carbapenem: has in vitro synergistic benefit if carbapenem MIC ≦ 32 mg/L. Infusion time suggested to be > 3 hours for each dose.
c. alternative regimens之間效果差不多
d. Tigecycline combination can be
considered if tigecycline MIC ≦ 2 mg/L.
e. 不建議單用 tigecycline
2022 台灣MDR細菌治療指引：治療CRPsA與difficult-to-treat P.aeruginosa (DTR-PsA)
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疾病 |
Recommended Treatment |
Duration |
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任何CRPsA但對其他抗生素”S”的感染 |
Piperacillina 3-4 g IV q6h (2D) 誰會這樣單用啊? Piperacillin/tazobactama 3.375-4.5 g IV q6h
(2D) Ceftazidimea 2 g IV q8h (2D) Cefepimea 2 g IV q8-12h (2D) Cefpiromea 2 g IV q12h (2D) Ciprofloxacin 400 mg IV q8h (2D) Levofloxacin 750 mg IV qd (2D) Amikacinb 15 mg/kg IV qd (2D) |
cUTI,
cIAI建議5-10天 HAP/VAP與BSI 建議10-14天
詳細尚須考慮感染位置、source control、共病症、一開始用藥有沒有效果
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任何DTR PsA的感染 |
Colistind 單用或併用(2C) Ceftolozane/tazobactamf 1.5-3 g IV
q8h (2C) 110年3月獲給付 Ceftazidime/avibactam 2.5 g IV q8h (2C) Imipenem/cilastatin/relebactame,
g1.25 g IV q6h (2C) 沒有藥 |
a.
Anti-pseudomonal penicillins or cephalosporins + aminoglycosides 可以考慮，if “S”
b.
Aminoglycoside 只在UTI單用
d.
Colistin dose: 5 mg CBA/kg IV LD, then 2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl + 30) IV q12h. 1MIU
colistin methanesulfonate = 33 mg colistin base activity
f.
Ceftolozane/tazobactam 3g (2 g ceftolozane/1 g tazobactam) Q8H IF 1 hour用於HAP/VAP
g. Imipenem/cilastatin/relebactam (Recarbrio) 在台灣一直拿不到藥證，幫QQ (Jan 2022).
2022 台灣MDR細菌治療指引：治療carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)
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疾病 |
Recommended Treatment |
Duration |
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Bloodstream infections (BSI) |
Ceftazidime/avibactam 2.5 g IV q8h (2D) Meropenem/vaborbactam 4 g IV q8h(2C) 沒有藥 Imipenem/cilastatin/relebactam 1.25 g IV q6h (2C) 沒有藥 Polymyxin based combinationsb : Colistinc 5 mg CBA/kg IV LD, then 2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl +
30) IV q12 h + Tigecycline 100 mg IV LD, then 50 mg IV q12h (2D) or Meropenemb 1g IV q8h by extended infusion (2D) |
7-14天 |
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cUTI |
Ceftazidime/avibactam 2.5 g IV q8h (2D) Meropenem/vaborbactam 4 g IV q8h (2C) 沒有藥 Imipenem/cilastatin/relebactam 1.25 g IV q6h (2C) 沒有藥 Aminoglycosides: Gentamicin 5-7 mg/kg/day IV QD (2D) or Amikacin dose 15 mg/kg/day IV QD (2D) or Plazomicin 15 mg/kg IV q12hr (2D) 沒有藥 |
5-7 天 |
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cIAI |
Ceftazidime/avibactam 2.5 g q8h + metronidazole
500 mg q6h (2D) Imipenem/cilastatin/relebactam 1.25 g IV q6h (2C) 沒有藥 Tigecycline 100 mg IV LD, then 50 mg IV q12h
(2D)e Eravacycline 1 mg/kg IV q12hr (2D) 沒有藥 Polymyxin based combinationsb : Colistinc 5 mg CBA/kg IV LD, then 2.5 mg CBA × (1.5 × CrCl +
30) IV q12 h + Tigecycline 100 mg IV LD, then 50 mg IV q12h (2D) or Meropenemb 1g IV q8h by extended infusion (2D) |
5-7 天 |
b. Extended-infusion of meropenem for 3 hours is
suggested if meropenem MIC is ≦ 8 mg/L.
c. 1 MIU colistin methanesulfonate = 33 mg
colistin base activity
e. Combinations of tigecycline with polymyxin or
meropenem is suggested in clinically unstable patients.
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