移植後CMV的感染治療，武田藥廠新藥LIVTENCITY®克巨染 (maribavir)-2024.11.1更新

2024.11.1更新本文

這場有趣了，講師直接全程中文，我倒是聽得開心XD，之前有寫過一篇CMV的治療、以及CMV IVIG使用。

移植後，尤其是造血幹細胞移植(Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT)

l   前30天：白血球低下，neutropenia，容易感染細菌、黴菌

l   30天後：骨髓engraftment完成但淋巴球(T cell, B cell, CD4)功能尚不成熟，還是可能感染CMV、VZV等Human Herpesvirus (HHV)成員的病毒所以可能要吃valganciclovir或letermovir預防，像後者要吃100天(健保只給付第一次移植後的84天)，最近有新的研究甚至建議應該吃200天，但200天後CMV還是可能flare up

l   1年後：淋巴球功能完備，可以減少抗生素用量

 

但說到底，台灣的CMV盛行率真D高~

統計與定義：

latent CMV infection: 血中CMV IgG(+) --- 台灣盛行率95%以上

Active CMV infection: WBC中驗到CMV的特殊抗原pp65或其DNA

CMV disease: 出現CMV related視網膜病變、肺組織見到inclusion body、腸炎，或是孕母傳染給胎兒造成畸形…

另外，器官移植者也要小心，因為台灣人CMV帶原太常見了，捐贈者或受贈者任一方有latent CMV IgG (+)，移植後變成active infection/reactivation的機率為中~高。基本上只要R+者，60-80%都該預防CMV。

若是造血幹細胞移植HSCT(異體移植CMV風險最大)：

l   D-/R+感染率36%最高
因為移植前會先用RIC、MAC等藥物conditioning破壞掉受贈者原先的骨髓(免疫)，若捐贈者沒得過CMV，他的T細胞沒有經過CMV的訓練，無法對抗受贈者體內藏在臟器中的CMV。

l   D+/R+   31%，至少捐贈者的T cell有受過訓練，有望壓制CMV

l   D+/R- 13%

l   D-/R- 3%

兩難的地方: 選用強的骨髓抑制conditioning (如ATG、PTCy- Post-transplant cyclophosphamide)，會把T細胞殺光光，或是強效類固醇。雖可減少GvHD，但免疫降低增加CMV等感染風險，一旦CMV感染，後續常常接續黴菌感染Aspergillus, candida…

 

但有趣的是CMV感染，不一定會變成CMV disease，如果演變成disease很常需要終身吃藥預防 (若是感染眼睛可以嚴重失明) 如low dose valcyte 1# QD-QOD、letermovir 2# QD但他只給付3個月；亦有人Q2W監測CMV VL，高起來再pre-emptive treatment：

l   心肝腎感染機率高，但disease機率低

l   肺較特別，感染高40%，disease也高40% (因為CMV入肺組織後就不易清除了)

l   HSCT則感染10-20%，disease5-10%

l   CMV若reactivation則存活率不意外的會下降

只是到底CMV viral load要到多少才會開始給藥呢?每個醫師心中的尺都不同，大致上VL 500-1000 IU/ml通常就會開始用藥治療了，不然下周再測，可能就跑到1萬IU/ml了。開始用藥後VL會降低，但CMV DNA半衰期3-8天，要給他一些時間慢慢降低，目標值7-21天後VL= undetected或降低1個log(降低10倍)。有趣的是LMV會抑制CMV的組裝，即便成功預防了病毒，但其片段還是可能被監測到，使得CMV VL看起來還是很高，不好判斷到底是有效還是沒效…

	CMV ppx	1st CMV感染	1線治療失敗
HSCT幹細胞	Letermovir (GI毒性) 健保給付前3個月(限制HLA mismatch >2個位點)，再自費到第100天~200天，一顆4千元，預防感染效果比安慰劑好一半(很貴，所以搭配CsA抑制代謝，只要用1# QD)。若同時使用免疫抑制劑、CMV IVIG很高容易預防失敗。	GCV VGCV Foscarnet (BMS較少)	l 同樣這些藥互換使用、並用，或專案進口用Foscarnet, cidofovir l 或新藥maribavir
SOT固體移植	● Low dose VGCV, GCV (BMS: neutropenia, CMV抗藥性) ●也可使用Cytotect	GCV 5mg/kg VGCV	l Foscarnet +high dose GCV也有人試letermovir (off-label因為gene barrier低，容易抗藥性) l 或新藥maribavir

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開始介紹武田藥廠新藥LIVTENCITY® (Maribavir, MBV)

舊藥們(valganciclovir、ganciclovir、foscarnet、cidofovir)在trial中被歸在IAT(investigator assigned treatment)，像letermovir與VGCV那些機轉不同，所以可以並用，但Maribavir抑制CMV複製與排出細胞的酵素pUL97 kinase，這酵素用於磷酸化CGV使其活化，若並用MBV抑制了pUL97 kinase，GCV會失效，所以不能併用其他CMV藥物。

主要phase 3 trial稱作SOLSTICE…holy shit跟我最近玩的一款女版烙印勇士一樣名字呀? XD
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9464078/

Inclusion criteria：

1.         血中CMV VL>910

2.         Refractory (難治): 用舊藥治療14天後VL沒降>1個log者

3.         Resistant (抗藥): 至少有驗到一個ganciclovir/valganciclovir, foscarnet, cidofovir的抗藥性基因

收案病人中40% HCT、60% SOT(solid organ transplant)

Exclusion criteria：

1.         順服性差導致resistant or refractory (R/R) 者

2.         CMV CNS感染、眼球感染者 (因為MBV穿透性差)

 

Primary end point:
MBV效果很好，第8周比起IAT的CMV病毒清除率分別為55.7% vs 23.9%; adjusted difference*: 32.8% (22.80 - 42.74%; P < 0.001)，尤其若病人對其他選擇之藥物有抗藥性，使用Maribavir有更顯著清除CMV的效果，adjusted difference 44% (31.33 - 56.94%)。
*因為兩組病人組成並非完全一樣，所以兩邊清除率加上一些參數校正後使用”adjusted” difference，並非直接55.7減去23.9喔~

Secondary end point:

再觀察12周，於第16周時觀察病毒清除率與症狀控制，同樣是Maribavir有顯著的達成率18.7% vs 10.3%; adjusted difference: 9.5% (2.02 - 16.88%; P = 0.01)。

但本藥無法穿透BBB、BRB無法治療CMV腦膜炎與眼內炎，亦沒有預防CMV感染的效果。National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 建議作為對前線藥物具抗藥性、頑固難治或不耐受之CMV感染的二線治療藥物，不可並用其他CMV治療藥物以防藥效拮抗。

副作用：

較少病人因為副作用而停止使用MBV。最常見為味覺改變(37.2%)，服藥當天就可以出現，病人反應吃東西吃不出原本的味道、金屬味、苦味…但可耐受或停藥後7天左右會消失。相較之下GCV、VGCV容易骨髓抑制neutropenia (特別是在骨髓移殖後若CMV感染，用藥破壞骨髓幹細胞可能會讓移植失敗)，Foscarnet容易骨髓抑制與AKI，Cidofovir在台灣沒有藥證，須專案進口。四者噁心、嘔吐、腹瀉等腸胃副作用相似。

%	Maribavir	Ganciclovir/valganciclovir	Foscarnet	Cidofovir
味覺改變	37.2	3.6	0	16.7
Neutropenia	9.4	33.9	14.9	0
貧血	12.4	7.1	19.1	0
低血鉀	3.4	1.8	19.1	16.7
AKI	8.5	1.8	21.3	0

letermovir副作用較少，主要為GI噁心、嘔吐、腹瀉(約20-30%)，預防效果好，但無法治療。

GCV、VGCV副作用多(neutropenia 33.9%)，治療效果輸新藥(CMV清除率、症狀改善率)
Foscarnet骨髓抑制Neutropenia 14.9%，但腎毒性21.3%
Maribavir 副作用都偏低..但因為是新藥，尚無健保且自費太貴了，一顆約4700元，建議劑量2# BID x8周，這樣約莫90萬! ! !怎麼可能使用，所以臨床上可能不會吃滿，只吃1# BID x3-7天，CMV有降低後DC，下次再夯起來再吃，不然還沒engraftment先破產~
因此目前指引還只把它放在一線不耐受或治療失敗時(Tx 2周VL增加>10倍)的二線療法

其他特色

l   DDI: MBV會抑制CYP3A4、p-gp，會增加CsA的濃度，所以並用時，起手降低60-70%CsA劑量

l   免肝腎調

l   可以磨碎管灌

l   不可以跟GCV、VGCV並用

l   可以做為給了高強度T cell depletion regiment後免疫抑制時出現CMV的治療用藥，避免使用會破壞骨髓幹細胞的GCV

移植後CMV感染: 現有品項不是無法治療就是副作用太強，不耐受或有抗藥性(resistant, refractory: R/R)的話，可考慮新藥Maribavir

商品名		滅巨斯Prevymis®	克毒癒Valcyte®	甘昔維爾Gancicure®	克巨染Livtencity®
成分		Letermovir240 mg/tab,vial	Valganciclovir 450mg /tab	Ganciclovir 500mg/vial	Maribavir 200mg/tab
藥廠		MSD	Roche	Roche	Takeda
仿單適應症		用於接受異體HSCT的成人CMV [R+],以預防CMV感染及相關疾病	1.    治療HIV CMV retinitis 2.    預防SOT中CMV disease之高危險族群[(D+/R-)]	治療免疫功能缺乏之CMV感染症	二線治療HSCT 或SOT後發生之CMV感染症(經一種以上療法,抗藥性,難治,不耐受的成人病人)
實際可用於		PPx	PPx CMV Infection	PPx CMV Infection	因為很貴+指引還沒更新: 一線不耐受、抗藥性CMV Infection
移植類型		HSCT	HSCT (off label) SOT	HSCT SOT	HSCT SOT
給藥途徑		IV & Oral	Oral	IV/Oral	Oral
使用病人		成人	成人 , >4個月大兒童	成人	成人
健保給付情形	Approval	2020/6/1	2004/9/24	1998/7/14	2024/11/1
	給付規定	須 事前審查	免 事審		須 事前審查 (給付8周，最多再+4周)
仿單建議用法用量 治療劑量		預防劑量 480 mg QD x術後100天 (240mg QD if with cyclosporin…詳情請見)	900mg bid, induction: 21天 Maintenance(2nd PPx): 900mg qd非腎100天, 腎200天	Induction: 5mg/kg q12h 14-21 天 Maintenance: 5mg/kg qd 7 天(cycles)	400mg PO BID x 8 周 (28#/瓶/周) 與CYP inducer,CsA…有DDI 不可併用其他CMV藥物 CNS CMV無法使用
副作用		GI toxicity	Neutropenia, thrombocytopenia		味覺改變(36%)

10.7.14.Maribavir（如 Livtencity）：（113/11/1）
1.適用於對一種或多種先前療法，具抗 藥性、難治或耐受度不佳的成人病 人，治療接受造血幹細胞移植 (Haematopoietic Stem Cell Transplant，HSCT)或固體器官移植 (Solid Organ Transplant，SOT)後 發生巨細胞病毒(cytomegalovirus， CMV)感染或疾病。

2.開始治療需符合下列任一臨床條件：
(1)偵測到先前其他抗巨細胞病毒療 法抗性突變，或
(2)先前接受其他抗巨細胞病毒療法 至少 2 週，當巨細胞病毒 (CMV)DNA 濃度未下降或甚至上 升，或 
(3)先前接受其他抗巨細胞病毒療法 且無法耐受。

3.經事前審查核准後使用。

4.本品首次申請治療療程限 8 週，療程 期間有下列任一情況應停藥：
(1)開始治療療程 4 週後，巨細胞病 毒(CMV)DNA 濃度並未下降或甚至 上升時。
(2)療程期間，偵測到抗性突變。

5.首次申請治療療程後，若未達清除巨 細胞病毒(CMV)治療目的或仍有治療 需求，且不符合前述停藥條件者，可 經事前審查核准後續用 4 週。事前申請時需檢附巨細胞病毒(CMV)DNA濃度 或相關檢測報告，且總療程以 12 週為 上限。