Ivermectin無法減少輕中症Covid-19病人症狀惡化

                                                                                                               

自從COVID-19疫情爆發以來，科學家們不斷的在找尋有治療或預防效果的藥物，除了主流的疫苗、Remdesivir、nirmatrelvir-ritonavir以及molnupiravir，其他像是hydroxychloroquine、lopinavir-ritonavir、metformin、pegylated interferon lambda、ivermectin、fluvoxamine也都有許多研究，其中ivermectin因為價格便宜、多數國家皆有上市且容易取得，所以備受期待。此藥原本作為抗寄生蟲藥物，可連接其肌肉或神經上的麩胺酸閘門氯離子通道 (glutamate-gated chloride channels)，促使氯離子流出而過極化細胞膜，進而癱瘓蟲體。可治療蟠尾絲蟲病 (Onchocerciasis)、糞小桿線蟲病 (strongyloidiasis) 以及體外寄生蟲感染 (ectoparasites) 如疥瘡 (Scabies)。另外，也有被研究用於治療SARS-CoV-1、HIV、登革熱病毒、黃熱病等，但確切的機轉未知。在SARS-CoV-2亦有體外研究發現具有抑制效果，以及少數早期小型的隨機對照試驗發現有治療與預防重症的能力，但多數樣本數不足百人、證據等級不夠，實驗結果不一，甚至後來有部分論文涉及違規行為與統計偏差而被撤銷出版。

 

直到2022年2月與5月分別在JAMA與NEJM刊登了兩篇大型的隨機對照試驗，揭曉了Ivermectin的治療效果。首先JAMA這篇開放性試驗 (Open-label trial) I-TECH trial在馬來西亞進行，收錄2021/5/31到10/25期間50歲以上輕中症高重症風險COVID-19確診者，共490位住院病人，分成使用Ivermectin 0.4 mg/kg PO QD共5天加上標準照護，與單純標準照護組。primary outcome為重症率、secondary outcome為插管率、進住加護病房率、28天內住院死亡率。結果顯示全部皆無顯著差異，代表Ivermectin無法減少輕中症高重症風險COVID-19確診者症狀惡化 (21.6% vs 17.3%; RR, 1.25; CI=0.87-1.80; p=0.25)。在副作用方面，用藥組發生率13.7%，嚴重副作用4件；非用藥組發生率4.4%，嚴重副作用1件，最常見副作用為腹瀉。根據Krolewiecki et al的研究認為此藥物的抗病毒效果與其濃度有關係，其他研究使用劑量包括0.2-0.6 mg/kg/day共五天，但本研究發現0.4 mg/kg/day Ivermectin的副作用已有較高的趨勢，故對增加劑量的效益存疑，然而本開放性試驗沒做雙盲，可能也會使治療組的副作用被高估、對照組的副作用被低估。

 

NEJM這篇更大型的雙盲隨機對照試驗TOGETHER trial則是在巴西執行，收錄2021/3/23到8/6期間18歲以上出現症狀7天內之高住院風險門診病患，共1358人，分成使用Ivermectin 0.4 mg/kg PO QD共3天，與使用placebo組。Primary outcome為28天內因COVID-19的住院或送急診超過6小時的比率、secondary outcome為第3與第7天病毒清除率、任何原因的住院率、住院天數、症狀恢復時間、全因死亡率、插管率、呼吸器使用天數、生活品質等。結果顯示全部皆無顯著差異，代表Ivermectin無法減少高住院風險門診COVID-19病患的住院率 (14.7% vs 16.3%; RR, 0.89; CI=0.70-1.16; p=0.90)，不管是用Intention-to-treat、Modified Intention-to-treat還是Per-protocol的樣本統計皆無顯著。在副作用方面，兩組發生率亦無顯著差異。

 

此兩篇研究的結論與WHO最新發佈的指引方向相同，不建議使用Ivermectin來治療任何嚴重度之COVID-19病患，即便它廉價又容易取得，因為此藥物的療效證據力非常薄弱 (very low certainty)，建議只留給臨床試驗使用。若在COVID-19病人族群過度濫用此藥，會造成排擠效應，使的原本真正寄生蟲感染的病人反而無藥可用。但若是在寄生蟲流行的疫區，COVID-19病人使用類固醇可能惡化疾病，經驗性使用Ivermectin則是合理的做法，但不是用於治療COVID-19疾病本身。

 

參考資料：

1.          Lim SCL, Hor CP, Tay KH et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022 Apr 1;182(4):426-435.

2.          Reis G, Silva EASM, Silva DCM et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1721-1731.

3.          World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline. March 31, 2021 (https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E/rec/jmYxpV).