肌肉藥理學-第六集 (總集篇)

 

疑似rosuvastatin引起橫紋肌溶解症

橫紋肌溶解 (Rhabdomyolysis) 發生率低，約每10萬人年1.6件，¹但可能有多數症狀輕微未被診斷而有所低估。造成的原因有很多，如直接肌肉受損、肌肉能量合成受損，透過外力、藥物、毒物、基因等，最終導致肌肉細胞壞死。其症狀從輕微的肌肉酸痛、虛弱、到急性腎衰竭、電解質失衡、心律不整或是瀰漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）。趕緊停止可能的原因，並給予輸液、症狀治療與預防是很重要的。

案例簡介

L先生，95歲，身高172公分，體重50公斤。過去病史包括腎細胞癌、缺血性心臟病、感染性主動脈瘤、慢性阻塞性肺病、高血壓、高血脂，長期使用rosuvastatin 2.5 mg QD控制血脂。於111年6月6日開始使用voriconazole 200 mg Q12H治療肺部麴菌感染。6月28日，病人出現寒顫、冷汗、呼吸喘、有痰咳，懷疑肺炎及慢性阻塞性肺病急性惡化而住院治療。於急診時發現血中肌酸激酶 (Creatine kinase, CK又稱creatine phosphokinase, CPK) 從最近一次5月22日的76 U/L增加至355 U/L，一路增加至6月29日的1677 U/L，肌球蛋白 (Myoglobin) 顯示1752 ng/mL，尿液呈琥珀色，將懷疑的rosuvastatin停用後，CK與myoglobin逐漸降低，7月5日分別降至正常值159U/L與68 ng/mL。

 

 

表一、病患住院用藥與相關檢驗值

藥名/含量/劑量/頻次	日期 途徑	5/ 22	06/ 27	6/28 05:23	6/28 12:59	29	30	07/ 02	05
Rosuvastatin FC tab 10 mg 0.25# qd	PO
Voriconazole FC tab 200 mg 1# q12h	PO
			從6/6
Cefoperazone/sulbactam 2 g/vial 4g q12h	IV
Irbesartan FC tab 300 mg 0.5# qpm	PO
Amlodipine tab 5 mg 0.5# q12h	PO
CK (39-308U/L)		76	355	420	1041	1677	1018	544	159
Myoglobin (28-72 ng/mL)				1752		582	294	122	68
AST (<34 U/L)		34						51
Creatinine (0.7-1.2 mg/dL)		0.98	1.27	1.17		0.75	0.68	0.8	0.8

 

用藥評估與討論

一、橫紋肌溶解簡介^2-4

    橫紋肌溶解一詞最早是由義大利醫師Antonino D’Antona於1908年西西里的美西納大地震(Messina earthquake)描述了受壓傷患者出現擠壓傷症候群 (crush syndrome) 引發的症狀。橫紋肌溶解定義為，肌肉組織破壞，細胞內容物流出進入血液循環，如CK、肌球蛋白、乳酸脫氫脢 (Lactate dehydrogenase, LDH)、醛縮酶 (aldolase)、天門冬氨酸轉氨酶 (aspartate transaminase, AST) 和丙氨酸轉氨酶 (alanine aminotransferase, ALT)、電解質，以及水分蓄積於肌肉內，而引發後續的問題。包括低血容 (hypovolemia)、急性腎衰竭 (acute kidney injury, AKI)、肌肉水腫疼痛、腔室症候群 (compartment syndrome)、肌球蛋白尿 (Myoglobinuria)、DIC、心律不整，從輕症到重症都有。

肌球蛋白在血中的半衰期很短，僅2-3小時，被腎臟排出或代謝成膽紅素 (bilirubin)，約6-8小時幾乎全數消失。相比之下，CK半衰期1.5天，肌肉受損後約12小時開始上升，1-3天達到波峰，3-5天下降，所以臨床上主要使用CK來診斷橫紋肌溶解。CK正常值約為39 ~ 308 IU/L，沒有明確的上限，通常大於3-5倍 (約1000 IU/L) 便會開始懷疑橫紋肌溶解，但此時可能只有檢驗值異常，無明顯疼痛。當大於5000 IU/L則可能引發嚴重AKI，需要趕緊處理。

二、常見致病機轉

常見導致肌肉受損，甚至是橫紋肌溶解原因，可以粗分成3大類，肌肉過度運動、直接肌肉傷害與肌肉ATP不足。

(一)   過度運動：

n   平時沒做訓練，一下過度運動，如馬拉松、重訓…等，因而肌肉拉傷，又稱white-collars rhabdomyolysis (白領橫紋肌溶解)。特別是在大熱天，大量出汗導致低血溶，肌肉缺少血液供應氧氣，耗氧需求又高，肌肉壞死。網路上找到好幾篇paper都是初學者騎飛輪無站節(tsām-tsat)，搞出來的。

n   癲癇重積狀態 (status epilepticus)、delirium (瞻望)、tremor (震顫) 導致肌肉過度抽搐。或是強烈抽筋也會使CK增加，若持續肌肉抽搐，則可能致病。

n   藥物、毒物、毒品導致肌肉過度抽搐而細胞損傷

                            i.                抗精神病藥物惡性症候群 (Neuroleptic malignant syndrome, NMS)： 抗精神病藥物與抗憂鬱藥物如Phenothiazine類藥物 (chlorpromazine, prochlorperazine)、haloperidol、三環抗憂鬱劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)…等，過度抑制中樞多巴胺受體，如抑制下視丘則造成高溫、自律神經失調；抑制黑質紋狀體造成類帕金森症狀、抖動、僵直；抑制脊髓造成僵直。也會促使周邊肌肉的鈣離子釋出，加重僵直症狀。另外，帕金森氏症患者長期使用的多巴胺補充劑，若突然停藥也可能引發NMS造成肌肉傷害。

                          ii.                血清素症候群 (Serotonin syndrome)：SSRI、血清素-正腎上腺素再回收抑制劑 (Serotonin norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI)、Bupropion、三環抗憂鬱劑、單胺氧化酵素抑制劑 (Monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)、抗偏頭痛藥物(carbamazepine、valproic acid、triptans)、嗎啡類藥物、鋰鹽、毒品 (麥角酸二乙醯胺(Lysergic acid diethylamide, LSD)、搖頭丸 (Ecstasy)、古柯鹼(cocaine) 與安非他命 (amphetamines))、Linezolid、Ritonavir…等，劑量過高或合併使用，作用於5-HT1A與5-HT2A受體，可能出現高燒、肌肉過度抽搐。

                        iii.                惡性高熱 (Malignant hyperthermia)：較常見於吸入性麻醉藥，如halothane、desflurane、enflurane、ether、isoflurane、sevoflurane或肌肉鬆弛劑如succinylcholine，可能透過抑制肌肉細胞的ryanodine 受體，造成肌肉過度抽搐、發燒、心跳過快等症狀。

                        iv.                毒品：Amphetamine、methylphenidate、cocaine、ketamine、MDMA、LSD…等活化交感神經肌肉過度收縮，加上血管收縮，供氧不足，壞死。

                          v.                毒物：在歐洲鵪鶉、知更鳥、燕雀等料理，該鳥類吃過毒參 (hemlock)，其生物鹼對鳥類本身無害，但人吃了出現交感神經興奮、肌肉抽搐…等症狀。其他如中毒的小龍蝦、毒香菇也有類似情況。

(二)   直接傷害：

n   車禍、地震等造成擠壓傷症候群；臥床、昏迷等長時間壓迫導致肌肉損傷(尤其是肌肉缺氧超過2小時)。也可以是藥物如BZD、安眠藥、麻醉藥、鎮靜劑導致病人昏迷而長時間壓迫。橫紋肌溶解通常是發生於再灌流 (reperfusion) 之後，為了補償缺氧債，微血管通透性大增，水分隨著鈉離子紛紛流進肌肉組織，造成血管缺水，組織局部水腫，同時帶來大量的多核型白血球 (Polymorphonuclear leukocyte, PMN) 與前列腺素等發炎物質，產生自由基。進入細胞的鈣離子活化calcium dependent phospholipase與protease進一步溶解細胞膜與促使肌細胞凋亡。

n   長期虐待、體罰之皮肉傷。

n   燒傷、炸傷、高壓電傷、雷擊直接破壞肌肉細胞

n   Daptomycin可能直接在肌肉細胞膜上開洞
脂蛋白抗生素Daptomycin，本身帶負電，透過結合鈣離子帶正電後結構改變 (conformation change)，數個分子附著上細菌細胞膜，用他們長長的碳氫長鏈共同組成一個通道，讓細菌鉀離子不斷流失，膜電位下降，於是失去運動能力、部分對抗生素抗藥性、細胞合成與分裂與ATP合成酶的功能。但同樣的機轉也可能發生在人體的肌肉細胞膜上，產生破洞後，讓裡面的物質流出去。雖然發生率不高，但不建議與statin類併用，會讓肌肉細胞壞死的機率增加。

n   病毒 (influenza A&B、COVID-19、EBV、HSV)、細菌 (legionella、Group A streptococcus、staphylococcus、salmonella、clostridium toxins)、立克次體感染造成肌肉發炎、壞死

(三)   肌肉ATP不足：

n   一氧化碳中毒、休克、動脈阻塞、血栓、止血帶、極低溫導致血管收縮，皆可能造成組織缺氧ATP合成不足，肌肉壞死

n   Statin 抑制HMG-CoA reductase，結果連帶抑制了Coenzyme Q10合成，他是粒腺體有氧呼吸最後階段電子傳遞鏈中，負責傳遞電子的其中一個分子，缺少Q10則ATP無法合成，導致肌肉壞死。發生率約0.3-1.35/100萬 (但可能有許多症狀輕微而沒被診斷的黑數)，⁵出現症狀的時間平均為用藥後第9天 (1到60天)，若與fenofibrates併用，產生肌肉傷害的機率會更高。⁶

n   核苷酸反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs）Zidovudine可能抑制肌肉細胞粒線體DNA的合成，抑制ATP合成，造成肌肉壞死。

n   電解質失衡：

                            i.    低血鉀抑制肌肉肝醣分解，抑制血管擴張，減少肌肉細胞的供氧而死亡

                          ii.     低血磷缺乏ATP合成原料

                        iii.      低血鈉會造成肌肉組織水腫，也可能抑制Na-Ca pump而活化了protease與lipase去破壞肌肉細胞

                        iv.       高血鈉也有低機率產生橫紋肌溶解

n   酒精過量本身會傷害肌肉細胞，引起電解質失衡，喝到昏迷倒下而長時間壓迫，也會肌肉壞死。

n   H1 blocker：如Diphenhydramine過量可能導致癲癇、休克、體溫增加、昏迷而長時間壓迫，肌肉壞死。

n   遺傳代謝問題：
都是營養素的分解酵素出問題，最終無法產生ATP而肌肉壞死。

                            i.    糖解作用ATP合成的酵素缺乏：McArdle’s disease (myophosphorylase缺乏)、Tarui’s disease (phosphofructokinase缺乏)、lactate dehydrogenase缺乏、粒線體respiratory chain enzyme缺乏

                          ii.      脂肪代謝酵素缺乏：carnitine palmitoyltransferase I & II (CPT I&II) 缺乏

                        iii.       嘌呤代謝酵素缺乏：myoadenylate deaminase缺乏、Duchenne’s muscular dystrophy

 

上述的各種原因，最終導致肌肉受損，細胞膜破裂，細胞外Na湧入細胞內，水分跟著滲透壓進入導致肌肉水腫，腔室症候群壓迫周邊肌肉組織連鎖死亡；初期表現低血鈣，因為大量細胞外鈣離子湧入細胞內，活化calcium dependent phospholipase與protease進一步溶解細胞膜，並破壞Na-K-ATPase的作用，肌肉缺乏能量，於是壞死。肌肉內物質流入血中，造成高血鉀、高血磷(結合導致低血鈣)，高尿酸血症 (核酸的嘌呤代謝)、高血鈣(後期)、DIC(thromboplastin流出)、AKI (肌球蛋白流出)…等症狀。

造成AKI的機轉

n   肌肉中釋出大量的肌球蛋白使尿液呈琥珀色，但不含紅血球。

n   在pH<5.6的尿中分解成具腎毒性的ferrihemate

n   其血基質 (heme) 上的亞鐵離子 (Fe²⁺) 氧化成鐵離子 (Fe3⁺) 產生具腎毒性的自由基，並促endothelin、TXA2、TNF-α、isoprostane釋放，與抑制NO的釋放，淨結果使腎血管收縮，血流減少

n   加上形成cast的globulin與尿酸結晶堵塞，使腎臟過濾率急性下降。

三、Rhabdomyolysis的處置原則⁷

1.          停止可疑藥品、症狀治療：若是藥物導致的橫紋肌溶解，應馬上停止可疑藥物。肌肉壓迫則改變姿勢或是進行筋膜切開。

2.          輸液改善循環：強力給水是所有治療手段中最重要，最有證據力的。盡早給予輸液避免hypovolemic AKI，使用N/S或D5W 1L/hr輸注2hr，接著改以500 ml/hr輸注 (大部分trial給到3-4L/day)，同時確保排尿量200-300 ml/hr，如此可以避免鬱血性心衰竭與肺水腫，同時也可以加速肌球蛋白的代謝，與防止腎小管內結晶。輸液直到CK降回正常值範圍，再開始慢慢減低劑量。

1、2為最重要處置，3、4不一定需要，不少trial光是給水就把病人CK打下來了，除非他腎功能在惡化、或尿不太出來。

3.          鹼化尿液：建議使用sodium bicarbonate使尿液pH值大於6.5、血液pH值不超過7.5，減少肌球蛋白分解成具腎毒性的ferrihemate，以減少沉澱與結晶的生成。也可避免N/S輸注而血液酸化、腎臟血管收縮，降低灌流量。可用劑量如1L 0.45% saline + 50mEq NaHCO3，再依臨床體液pH值調整劑量。若要用口服藥鹼化，則會吃12-24mEq(4-6#) Q4H

4.          利尿：如果病人可自行排尿就沒問題，但若你灌很多水，病人卻尿不出來。建議先裝上導尿管，且在病人至少還有尿量20 mL/hr時，可使用滲透壓性利尿劑20% mannitol 50 mL泡於每1L輸液 (1-2 g/kg/day最多120 g) 流速5 g/hr來維持排尿量200-300 ml/hr，一方面減少肌肉內水分累積，降低腔室症候群風險。另一方面增加腎臟血液灌流，降低結晶沉澱生成，降低AKI風險。
但若病人已經寡尿或AKI則禁用mannitol，因為有血液高滲透壓、水分滯留的問題。一個簡單的測試，給予IV 20% mannitol 60ml 輸注3-5分鐘，若排尿量沒有比基礎值明顯增加30-50 mL/hr則不建議使用。若mannitol禁用或尚不足以維持足夠的排尿量，才考慮使用loop diuretics如furosemide，因為它有酸化尿液、低血鈣的風險。

5.          調整電解質：

n   高血鉀可使用regular insulin + dextrose 50% + IV Na bicarbonate ± Calcium gluconate或Calcium chloride、口服sodium polystyrene sulfonate螯合或furosemide來協助排出。並避免使用含鉀的Lacated Ringer輸液、高鉀的食物。

n   高血磷可使用利尿劑排出

n   低血鈣若嚴重或有出現症狀，則給予IV Calcium gluconate或Calcium chloride

n   高尿酸血症 (Uric acid > 8 mg/dL)可使用allopurinol, febuxostat或benzbromarone

n   當體液過多排不出 (鬱血性心衰竭、肺水腫)、嚴重代謝性酸中毒、尿毒症、嚴重電解質過多，最後手段為洗腎，如血液透析 (hemodialysis)或連續性靜脈對靜脈血液過濾術 (Continuous venovenous hemofiltration, CVVH），但腹膜透析 (Peritoneal Dialysis) 因為過濾效率較低，需要較長時間，對於急性電解質失衡較不適合。

結論

臨床上導致橫紋肌溶解的原因很多，從基因遺傳、外力傷害到藥物導致皆有可能，所幸真正導致嚴重症狀的比例不高。當發現病人CK增加超過5倍正常值時，則該調查可能的原因。在臨床上最常導致肌肉傷害或橫紋肌溶解的藥物為statin類降血脂藥，或是任何能影響意識造成久臥的藥物。盡早將可疑者停用，並且給予輸液、尿液鹼化、調整電解質，並留意腎功能的變化。留下紀錄後，應考慮有無其他能使用的替代藥物。

 

 

 

 

表二、導致橫紋肌溶解的藥物   

可能機轉	藥名
肌肉過度抽搐
抗精神病藥物惡性症候群	抗精神病藥 抗憂鬱藥 如Phenothiazine類藥物 (chlorpromazine, prochlorperazine)、haloperidol、TCA 、SSRI 突然停止使用多巴胺補充劑
血清素症候群	抗憂鬱藥 如SSRI、SNRI、Bupropion、三環抗憂鬱劑、MAOIs 抗偏頭痛藥物如carbamazepine、valproic acid、triptans 嗎啡類藥物 鋰鹽 Linezolid Ritonavir 毒品如LSD、搖頭丸、古柯鹼與安非他命
惡性高熱	吸入性麻醉藥 如halothane、desflurane、enflurane、ether、isoflurane、sevoflurane 肌肉鬆弛劑如succinylcholine
肌肉直接傷害
破壞細胞膜	Daptomycin
活化過氧化物酶體增殖物活化受體α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha)8	Fibrates 如gemfibrozil、fenofibrate
昏迷久壓迫	H1 blocker、BZD、安眠藥、麻醉藥
肌肉ATP不足
抑制Q10	Statins、
抑制粒線體DNA的合成	NRTIs如Zidovudine

 

 

 

參考資料

1.          Polyana Mendes, Priscila Games Robles and Sunita Mathur. Statin-Induced Rhabdomyolysis: A Comprehensive Review of Case Reports. Physiother Can. 2014 Spring; 66(2): 124–132.

2.          https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448168/?report=printable

3.          Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D et al. Rhabdomyolysis updated. HIPPOKRATIA 2007, 11, 3: 129-137.

4.          Teresa J Coco 1, Ann E Klasner. Drug-induced rhabdomyolysis. Curr Opin Pediatr. 2004 Apr;16(2):206-10.

5.          Polyana Mendes, Priscila G Robles, Sunita Mathur. Statin-induced rhabdomyolysis: a comprehensive review of case reports. Physiother Can. 2014 Spring;66(2):124-32.

6.          Kandace L Amend , Joan Landon, Veena Thyagarajan et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis with statin and fibrate use in an insured US population. Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10):1230-9.

7.          Raymond Vanholder, MD, PhDMehmet S Sever, MD. Crush-related acute kidney injury. UpToDate.

8.          Kazuya Kato, Astushi Nagase, Minoru Matsuda et al. Rhabdomyolysis associated with fenofibrate monotherapy in a patient with chronic myelogenous leukemia. Case Rep Gastroenterol. 2011 May;5(2):492-6.