腎臟移植抗排斥藥物介紹

常見的器官移植有分活體與死體移植，肝腎這兩個器官最常見，可活可死。心肺只能死體捐贈所以相對執行得少。 (你想活體捐? 少來，你又不是僰君！)

來談談最常見的腎臟移植吧

 

一、誰可以移植：
通常是ESRD，有尿毒症，腎爛到要長期仰賴洗腎維生，目前生命徵象相對穩定，且具有重大傷病永久證明的人。但下列情況不給移植

n   無法控制的感染、沒治好的TB

n   HIV病毒量高，沒控制好的愛滋病患者

n   有惡性腫瘤者：但局部的攝護腺癌、表淺膀胱癌、意外發現的腎細胞癌、Dukes A大腸癌還是可以直接移植，其他不同癌症要等個2-5年確定有全癒無復發才能被移植。絕對不可移植者：肝癌(除非腎、肝同時移植)、MM（除非腎、骨髓同時移植）

n   自體免疫疾病要用prednisolone >10mg/day者

n   吸毒、酗酒者活該去死> <

二、配對：
當符合受捐贈條件，輪到你時，會盡可能找一個排斥反應較低的器官移植，成功率較高。分成高/低排斥風險

n   下列皆為高風險族群：

1.          血型不合ABO-incompatible (ABOi)：古時候血型不合就別想移植，但現在可以，只是為了預防hyperacute rejection reaction，必給：

l   Induction therapy (rATG或Basiliximab(Simulect®)) @移植前2hr與移植後第四天，但自費一之5萬元很貴，有時只給第一劑。

l   Double filtration plasmapheresis (DFPP,強力洗血) @ D-5,D-3,D-1同時監測anti-A/B titer是否有下降。

l   Anti-CD20 agent- Rituximab 200 mg @ D-2，同時監測CD19，間接看CD20是否下降(似乎因為無法直接測CD20??)

2.          HLA mismatch的比例高：
受贈者血中PRA(Panel reactive antibody)若>20-30%代表他對移植器官的白血球HLA class I or II有顯著免疫反應，排斥反應機率大增。(多發生於反覆輸血者、孕婦、再次移植者)，一般正常移植者約莫零點多%。

l   進一步會去驗lymphocyte cross matching，看是否會對T或B細胞產生排斥

l   有錢人可以自費驗Donor specific antibody (DSA)以判斷移植排斥機率、或移植後急性排斥的原因

3.          其他風險因子如：美裔黑人、捐者老人受者年輕、器官缺血時間>24hr，符合任一項皆視為高排斥風險病人

三、Induction therapy
移植前或移植時給予induction + maintenance抗排斥藥，可以預防後續器官排斥反應，甚至可以減少後續維持治療藥物的劑量。常見藥物有：

n   rATG (Rabbit anti-thymocyte Immunoglobulin兔抗胸腺細胞免疫球蛋白，Thymoglobuline 5 mg/mL) 用以中和掉過多的CD4, CD8, CDxxx，高風險者累積劑量5-6mg/kg;低風險者累積劑量3mg/kg。

1.          給1-2mg/kg form CVC IF≧6hr(硬要周邊給的話要+heparin 1000U, hydrocortisone 20 mg (use N/S as diluent)預防靜脈炎) ± MTP 7mg/kg @OP day

2.          視排斥反應可給到D1,D2直到最大累積劑量

3.          留意副作用：若SBP<90、WBC<2000、PLT<75K，DC改用Basiliximab

n   Basiliximab (新睦樂凍晶注射劑Simulect for Inj 20 mg/vial)為IL-2 R. antagonist，抑制T細胞活性。

1.          20 mg/dose IF 20-30min @ 2hr pre-op, and D4共兩劑

2.          要避孕4個月

3.          小心副作用：高血壓、腹痛、嘔吐、貧血、過敏、咳嗽、發燒

n   其他藥物相對用的少，但這些induction蛋白藥物可能會有輸注反應，建議給Premedication預防：corticosteroids, acetaminophen, and/or antihistamine 1 hr prior to infusion

n   但不同醫院protocol不一樣，不一定會給induction，像北榮選擇移植前盡可能挑選最match的器官，所以就不給induction。rATG只用在術後有明顯排斥反應時才使用，不過像ABO血型不符者太容易排斥，就幾乎都會給Induction。但像花蓮慈濟都習慣使用Basiliximab over rATG，這可能與醫師使用經驗有關。

四、Maintenance therapy
手術後長期維持免疫抑制的藥物，有四大類，腎移植C4取3，肝移植C4取2(因為肝臟內含kupffer cells，一種特化的巨噬細胞，幫助清除外來抗原，所以肝細胞本身沒有太強的免疫反應，故抗排斥藥吃2合1即可)。四類分別為Corticosteroid、CNI、Antimetabolic agent、mTOR inhibitor。腎移植常見3合1，常選prednisolone + Tacrolimus + Myfortic GR

 

n   Corticosteroid: methylprednisolone(MTP) IV, prednisolone PO

Ø   抑制免疫、抑制發炎能力強，可預防glomerulonephritis

Ø   給法也是每間醫院不同：
MTP IV post OP D1----D2----D3-----D4-----D5----D6---
               50mg Q6H/40Q6/30Q6/20Q6/20Q8/20Q12
prednisolone PO 20mg QD form D7，換口服後就可以出院了，視排斥反應每周減5mg慢慢降成5mg QD

Ø   聽說也有人在手術日就給MTP pulse 1000mg…?

Ø   術後腎臟有接通的話，尿就會順順的流出，scr應該慢慢↓。若術後出現急性排斥反應(通常在6個月內發生)，會看到發燒、疼痛、U/O↓、SCr↑↑，會給MTP IV 500mg QD x3-5天(太瘦人先100 mg try)看隔天反應。若還是沒效，排除掉感染、藥物毒性、ischemic、結構阻塞等問題後，考慮做切片去確定是T cell mediated rejection (TCMR)還是B cell的antibody-mediated rejection(ABMR)處置不同

u  TCMR依嚴重度分Banff Ia~III

l   Banff Ia：MTP 500 mg IV QD x 3-5天

l   Banff Ib：同Ia，嚴重一點則用rATG 1.5mg/kg x 5-7天

l   Banff IIa~III：最嚴重故用rATG 1.5mg/kg x 5-7天

u  ABMR可使用血漿置換、IVIG 100-200 mg/kg、Rituximab 200-375 mg/m²

n   Calcineurin Inhibitors (CNI):

Ø   Tacrolimus(FK-506)：prograf 0.5,1; Advagraf 0.5,1,5

Ø   Cyclosporin(CsA)：Sandimmun Neoral cap 25,100; oral soln; IV

我認為是3合1中最重要的藥，通常會優先選Tacrolimus，因為抗排斥效果較好，較不會移植失敗，但缺點是副作用較多，所以濃度要抓得精。下列副作用兩藥皆有，用表格反應誰比較多：

Tacrolimus	Cyclosporin
新Dx DM
GI (腹瀉, N/V)
掉髮
神經毒性(手抖&頭痛)
HTN(劑量相關)
高血脂
牙齦增生
多毛症
貧血、PLT↓(劑量相關)
肝毒性(bili↑膽阻、黃疸)
腎毒性 (因血管收縮，劑量相關) 高血鉀 感染 致癌

Tacrolimus

分成速效的prograf與緩釋的Advagraf，緩釋副作用會少一點，理論上劑量是daily dose 1:1互換，但臨床上看起來換成Advagraf濃度會掉一點，所以劑量要增加。

u  吸收：高脂溶性、BA僅5-67%，食物尤其是高油脂會-27% BA；制酸劑、PPI會增加吸收

u  分布：Protein binding: ~99%

u  代謝：3A4、P-gp受質

u  排除：93%糞便排出、<1%原型腎排

u  半衰期：速效2-36hr(移植者)、緩釋38hr…嚴重肝不全者↑

u  Tmax：0.5-6hr

u  DDI：小心影響3A4的藥物(azole類可能讓Tacrolimus AUC增加5倍)、腎毒藥、高血鉀藥物…

也是看各醫師的使用習慣，在手術日就開始用藥，有人只用短效prograf初劑量0.1mg/kg/day分成Q12H給 (搭配MMF)，若搭AZA則初給0.2 mg/kg/day分Q12H；也有人會直接上緩釋0.1-0.2 mg/kg QD (搭配prednisolon+MMF)。然後每天抽trough調整濃度(臨床不會抓太高，與uptodate有出入，且各家醫院不同)：
        [版本一]

l   第1-3個月：9-10 mg/L

l   >3個月：5-8

        [版本二]

l   <1個月：6,8-10

l   1-3個月：5-8

l   >3個月：2-4或更低，視臨床排斥反應而定

兩版本都不會超過10，起初排斥風險大，濃度會抓得較高。不過腎移植者濃度會<肝，因為怕腎毒性弄壞腎臟。因為半衰期不長，通常1.5天濃度就該拉起來，假裝是線性調整上去(一次加0.5-1mg)，理論上3-5天應該要達到9-10 mg/L。

 

若吃到5mg Q12H還沒達標，且排除DDI，可考慮改3.5mg Q8H、或換prograf、加上MMF、add-on mTOR inh…凡勢這人根本是Rapid metabolizer (北榮可以自費3000元抽10點血去看病人服藥後血中濃度隨時間分布，算AUC。可能peak太高，毒性太高、trough太低沒有效…)。若加上mTOR，選哪個也是看醫師使用經驗，然後也要抽trough，江湖做法是mTOR+Tacrolimus濃度>5，但若發生排斥反應則keep 9-10

如果濃度太高如Ct=20會DC一天，速效半衰期2-36hr，大概會掉回Ct=10，再假裝線性調降使用新的劑量。通常7天內濃度喬好後即可出院，1周內回門診F/U順便抽trough，之後2周回診，穩定的人每月回診抽血喬劑量。有些醫院願意在穩定一年後改Q2M回診、很穩定三年後改Q3M回診，比如狹長地形的花蓮、就醫較不方便者。

Cyclosporin
二線用藥，CsA有口服(幾乎都用Sandimmun Neoral cap)、溶液、針劑，腎移植時多使用口服Neoral 25,100 mg/cap
手術日開始用藥，腎移植幾乎都給口服9 ± 3 mg/kg/day分Q12H給。骨髓移植才用IV，會給口服劑量的1/3，約5mg/kg QD IF 2-6hr，小心過敏反應。

u  吸收：溶液是IV的30%，食物可以增加吸收(剛好跟tacrolimus相反)，Neoral的劑型吸收率>單純cap的劑型

u  分布：90-98% Protein binding

u  代謝：3A4

u  排除：主要從糞便排除，0.1%腎排as原型/活性代謝物

u  半衰期：Neoral 8.4hr

u  Tmax：1.5-2hr

u  DDI：CsA會抑制肝臟OATP1B1/SLCO1B1蛋白，降低Statin代謝造成毒性(肝指數↑、CK↑)，其中pitavasatin與simvastatin禁用，其他也有影響，只有Fluvastatin半衰期短、沒有活性代謝物較安全、Rosuvastatin似乎也還好。此時建議改用tacrolimus，較沒有DDI。

TDM也是每天抽血測濃度，抽trough (C0)還是給藥後2hr濃度(C2)要看醫師習慣，但有些研究認為C2較能反映CsA的暴露量與臨床效果。

C0通常抓100-400 ng/mL，也是初期濃度較高。
第1個月：100-200
第2~3個月：75-150
第4~5個月：50-100
第6~12個月：25-50

或是前1-3個月：200-300
後面：50-150

C2則會看之前induction若有用較強的rATG，起初就會抓得低一些
[有用IL-2 induction therapy]

第1、2個月: >1500

第3個月: 1200-1400

第4~12個月: 600 -1000

>12個月: ~800

[有用rATG therapy]

第1~3個月: 1000-1200

第4~12個月: 600 -1000

>12個月: ~800

 

n   Antimetabolic agent

Ø   Azathioprine(AZA)：Imuran 50mg/tab

Ø   Mycophenolate Mofetil(MMF)：CellCept 250 mg/cap

Ø   Mycophenolate Sodium(MPS)：Myfortic GR 180 mg/tab

這類藥都有致畸胎性、致癌性、BMS導致感染風險

少用AZA(6-MP prodrug)因為抗排斥效果差，另有dose related骨髓抑制、N/V可以配飯吃改善，若有在吃allopurinol, febuxostat需要減少50-75%劑量，也需要腎調。據說可抗BK virus。

MMF與MPS最後都會代謝成不耐酸的mycophenolic acid(MPA)，所以前者為prodrug(因此撇除接觸與吸入的致癌致畸胎性，做好防護硬要打開管灌是OK的)、後者做成GR劑型以避開胃酸(不可磨粉管灌)，兩者劑量1顆換1顆，但優先選用MPS，因為GR為Gastro-Resistance腸溶劑型，GI副作用如腹瀉會少很多。會在入院時先使用360 mg，手術後調高成720mg Q12H撐到tacrolimus達到目標濃度6,8-10才降回360mg Q12H，不需要肝腎調。食物不影響吸收
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6030804/

 

DDI：PPI讓胃酸PH↑，Myfortic在pH5-6時溶解，但cellcept的吸收可能↓、Tacrolimus+MFS會讓MFS濃度上升，所以才說”撐到tacrolimus達到目標濃度6,8-10降回360mg Q12H”

n   mTOR inhibitor

Ø   Sirolimus：Rapamune 0.5 mg/tab。t_1/2=60hr (肝衰竭者110hr)

Ø   Everolimus：Certican 0.25 mg/tab, Afinitor 2.5,5 mg/tab(大劑量用於抗癌)。t_1/2=35hr

u  通常為無法耐受CNI的副作用時，CNI劑量↓並add-on使用

u  他們皆為3A4、P-gp受質，小心DDI

u  小心dose-related PLT, WBC↓(使用第一周出現)、高膽固醇、三酸甘油脂。

u  sirolimus會口腔潰瘍也會影響傷口癒合，所以建議在移植後三個月內使用

u  兩者選誰也是看醫師使用經驗，沒有絕對優劣。

l   Rapamune in low risk 1mg/m² QD (<40kg), 2 mg QD(≧40kg)；high risk 5 mg QD 且皆要給一個2-3倍的LD。不用肝腎調，protein binding 92%，BA 27%，食物延緩吸收。半衰期60hr，Tmax=1-6hr
然後也要抽trough，江湖做法是mTOR+Tacrolimus濃度>5，但若發生排斥反應則keep 9-10。Uptodate則寫很多情境：
-tacrolimus+MMF則Ct=6-8
-MMF+steroid則Ct=8-12→六個月後 Ct=4-6

l   Certican 0.75 mg BID、肝移植用1 mg BID。免腎調，要肝調。吸收率30%，食物降低20-30%吸收。半衰期35hr、Tmax=1-2hr，5%原形腎排。Trough濃度抓在3-8 ng/mL

五、感染預防

移植前給予手術常用的1代cefa，術中視感染風險還可能加上抗黴菌藥，肺/肝的發生率最高，可能可以使用fluconazole(但這藥影響3A4會跟一堆免疫抑制劑有DDI，請三思)。重點是這些移植後吃免疫抑制劑的人，前三個月尤其容易感染細菌病毒。

n   Pneumocystis pneumonia (PCP肺囊蟲)：肺移植者發生率70-80%、其他10-15%，吃baktar 1SS QD (or 1DS TIW)或更少量，至少3個月(肺移植者劑量↑時間↑)。同時還可以cover Toxoplasma(弓漿蟲), Listeria, Nocardia。小心磺胺藥過敏、高血鉀即可

n   Streptococcus pneumoniae，去打肺炎鏈球菌疫苗PPSV23價，若≧5年就再打一劑

n   打流感疫苗，應使用IM去活性(死菌)疫苗，不要用鼻噴的減毒疫苗(反正台灣也沒有)

n   Cytomegalovirus (CMV)針劑給ganciclovir口服給valganciclovir通常至少3-6個月。新藥的Letermovir (PrevymisR滅巨斯)在移植病人CMV的預防上尚無證據。

Ø   CMV感染高風險：捐者anti-CMV(+)且受者anti-CMV(-)，就會吃很久，可能>1年

Ø   CMV感染低風險：捐者anti-CMV(-)且受者anti-CMV(+)，吃≦3個月，甚至不用吃

Ø   最常使用valganciclovir 450mg QD(uptodate寫900mg QD但臨床上可能只有高風險者會用這麼多)。只是很神奇的是，其他 IV ganciclovir, high-dose acyclovir(2200-3400 mg PO)、valaciclovir皆可有效降低CMV感染風險??

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15964447/

 

n   Herpes simplex and varicella-zoster：若沒使用valganciclovir預防CMV，建議使用acyclovir低劑量(也許0.5# QD)預防HSV或VZV

n   HBV的預防使用baraclude 0.5mg QD

 

 

 

本篇文章參考台大、北榮、花蓮慈濟醫院的治療protocol，同時感謝傅崇禎藥師的經驗分享。