furosemide 全解析-爛腎人如何給藥?

Loop diuretics是個弱有機酸化合物，他排鈉、排鉀、排水，用於水腫、心衰竭、離子過量等適應症。但如果爛腎人、低alb人效果都會變差，那到底initial劑量該怎麼給呢?今天簡單複習一下furosemide吧 (這是一篇韓國的review paper)

一、機轉
人體腎臟的Na再吸收，Henle’s loop上升枝使用Na⁺-K⁺-2Cl^- co-transporter (NKCC2)回收了25%、遠曲小管用Na⁺-Cl^- co-transporter回收5%、集尿管回收了1-2%。
furosemide透過抑制NKCC2大量抑制Na回收，腎小管內部因Na等離子而滲透壓高，連帶將水分從血管”脫”進腎小管。但通常脫水>脫Na，造成低滲透壓的尿

二、口服與靜脈注射
Furosemide的口服吸收率10-90% (抓個50%吧)，食物會降低約30%吸收率，最好空腹吃，口服onset 1-1.5hr，針劑 onset 10-30 min。上圖可看到furosemide進入血液後>95%與alb結合，所以原型藥幾乎不被絲球體過濾，而是送到腎臟近曲小管後被organic anion transporters (OAT-1)硬生生拆離alb丟進腎小管細胞，再被OAT-4丟進腎小管，送到Henle’s loop上升枝做事。

50% 口服furosemide以原型排入腎小管 (針劑80%)，其餘被glucuronidation代謝成水溶性物質排入腎臟。而AKI或CKD之爛腎人OAT表現↓，進入Henle’s loop做事的furosemide減少，利尿效果變差。另外嚴重水腫者，腸道吸收變慢，藥物血中peak濃度降低，利尿效果變差，建議改為IV Lasix (因為BA 50%，故劑量為口服的一半)或是改用口服吸收率80-100%較不受食物影響的Bumetanide(且因為它的高脂溶性，他可以被動擴散進腎小管做事，利尿效果較不受腎功能影響)或torsemide。

三、劑量

loop diuretics有個效果門檻劑量：針對好腎人，furosemide IV 至少要10 mg才開始有效；爛腎人IV至少需要80-160 mg，也就是說口服Rosis (40mg/tab) 可能需要2# BID 起跳，怪不得有人會此時換成potency較高的Burinex。
若是for ADHF病人，lasix針劑的劑量直接用平日門診口服劑量x2.5倍
furosemide 40 mg IV = 80 mg PO = bumetanide 1 mg IV = 1mg PO

loop diuretics也有個天花板劑量：劑量再高效果增加有限，但不同情境天花板高度不同。

l   針對中度CKD (eGFR>30)，最高有效劑量lasix IV 80 mg, burinex IV 2-3 mg, Torsemide IV 20-50mg；

l   針對重度CKD (eGFR<30)，最高有效劑量lasix IV 200 mg, burinex IV 8-10 mg, Torsemide IV 50-100 mg；

l   針對寡尿AKI者，最高有效劑量lasix IV 500-600 mg都有人用過

l   針對HF、肝硬化者，lasix IV 40-80 mg (口服最多吃到160 mg/day) 增加頻次效果優於再繼續加量。

furosemide t_1/2 0.5-2hr，但ESRD則為9hr
torsemide t_1/2 3-4hr，只受到肝功能影響
bumetanide t_1/2 1-1.5hr，主要只受年紀影響，越年幼越t_1/2長

四、Continuous vs. Bolus Infusion
furosemide bolus給藥可以快速排Na，但頭1-2hr達最大效果後節節敗退，第二劑的最大效果降低25%，因為腎小管其他段會代償增加Na回收，故最終脫水排鈉效果差。所以要嘛短期使用或要用就建議Continuous infusion以確保藥物進入腎小管的數量與利尿效果。以Burinex為例，bolus換cIF可增加30% 排鈉能力。

但通常cIF 要3hr後才達最大效果，因此通常會先給一針bolus趕快累積腎內濃度。像furosemide則 IV bolus 40-200 mg (會抓平常門診口服劑量的2.5倍來IV) 接著 cIF 10-20 mg/hr，最大40 mg/hr (但也有人用到240 mg/hr，再上去就常出現耳毒性了)。注意，IV bolus若沒有反應，cIF幾乎不會有效。
下表為心衰竭系列文中的內容

另外，大劑量bolus有3-6.4%發生可逆聽毒性，改cIF安全許多。

	Furosemide (20mg/2ml/amp)		Bumetanide (2mg/4ml/amp)
BA	~50% (食物抑制)		80-100% (食物不影響)
Protein bind	>90%		>90%
Onset	PO 0.5-1hr	IV 5 min	PO 0.5-1hr	IV 2-3 min
Peak effect	PO 1-2 hr	IV 0.5 hr	PO 1-2 hr	IV 15-30 min
Duration	PO 6-8 hr	IV 2 hr	PO 4-6 hr	IV 2-3 hr
T1/2	0.5-1 hr		1-1.5 hr
等效劑量	PO 40 mg = IV 20 mg		PO 1 mg = IV 1 mg
	40 mg IV furosemide = 1 mg IV bumetanide (這比例並非永遠如此!)
Infusion Pump: 用於急性HF ,肺水腫, AKI等積水出不去的時候	l   都要先確認對bolus dose有反應才開始pump l   原則上30min達peak effect，但通常每2-3hr評估一下I/O，盡量keep -500~-1000 l   高劑量下小心聽毒性，請時常評估
	這部分流派超多，但概念是會先用1 amp Q12H bolus給，沒效則最多titrate上去到2amp Q8H (有聽過3amp Q6H)，還不行就改pump，再不行就改burinex pump或洗腎。lasix可不稀釋，原汁(10mg/ml) pump 腎越差劑量要越強，uptodate是看eGFR，但有醫師直接看SCr… eGFR≧30: 初0.5cc /hr; 若沒效，加給bolus並增加流速至1cc /hr，不夠力則再加至4cc/hr eGFR <30: 初2cc /hr (每小時run 1支); 若沒效，加給bolus並增加流速至4cc/hr (有人給到12cc/hr) 所以常看到2cc x 24hr÷2cc/amp= 24支lasix 原汁run24hr。 有聽過做法是12支先for set排空，再12支for pump run 24hrs (1cc/hr)		初1cc /hr; 若沒效，加給bolus並增加流速至2 cc /hr，不夠力則再加至4cc/hr   所以會看到1cc x 24h÷4cc/amp= 6支burinex 原汁run 24 hr。   有聽過做法是6支先for set排空，再6支for pump run 24hrs (1cc/hr)

 

五、爛腎人 (CKD, Nephrotic Syndrome)
爛腎人或水腫人，細胞外體液增加30%，在eGFR<30者Loop效果雖然變差但還是優於thiazide。CKD 5 (CCr<15)者 furosemide只剩15-20%進入腎小管，可能是OAT-1表現量↓、或是血中累積的離子干擾了furosemide的分泌作用、且下游腎小管代償增加Na再吸收，所以劑量要增加。

在Nephrotic Syndrome者因為蛋白尿流失，alb↓，furosemide會跑到周邊組織躲著，無法藉由alb計程車送往腎血管，而進入腎小管的furosemide也會因為尿中蛋白，被binding，無法做事。加上RAAS活化 近曲與遠端Na再吸收增加，劑量要增加到2-3倍才行。

可行的做法包括：

l   增加furosemide劑量，寡尿AKI者，有人用high dose bolus 甚至給到600 mg IV QD (我自己認為200-300 mg 就好)，但UptoDate不建議再高上去(雖然也有人因為不想洗腎，硬給上去，就是會有各種副作用、可逆的耳毒性風險)

l   如果IV bolus有反應，有U/O 如100ml/h, urine Na level ~ 50meq，則維持bolus劑量，一兩天後U/O可能會增加。但不夠的話，要嘛加量到600 mg bolus，要嘛換成cIF。 另外小心副作用如BUN不要爬升100-150、SCr不要增加0.5以上…下圖是JACC STATE-OF-THE-ART REVIEW 針對CHF與furosemide resistance的使用流程圖

l   換成burinex

l   併用thiazide 抑制遠曲Na再吸收

l   加上ACEI/ARB抑制蛋白尿

l   限制鹽/水分攝取

l   給IV albumin

l   終極招式為洗腎，即便HD期間也可以用大劑量furosemide if 有殘餘尿量，且因為protein binding高，只有約10%會被洗掉，所以給法劑量不因HD而改變。

六、副作用

l   Hypovolemia：快速脫水，造成extracellular fluid (ECF)減少，改善水腫，但也會暫時增加SCr，且排掉Cl^-、濃縮HCO3^-造成代謝性鹼中毒，特別容易發生於老人、CKD、用NSAID者。
(NSAID抑制PGE2、PGI2，抑制入球小動脈的舒張，造成eGFR↓利尿作用↓Na,K滯留、azotemia)。

l   電解質失衡：Na, K, Mg,Ca流失、尿酸↑
(低鉀低鎂高鈣會加劇digoxin的N/V等GI毒性症狀)

l   過敏：furosemide與bumetanide都含有sulfonamide group，小心磺胺過敏。可以換成磺胺類的loop diuretic: ethacrynic acid，但台灣只有一個藥證，敝院是沒有藥啦，且這藥更容易有聽毒性

l   聽/耳毒性：大劑量IV bolus furosemide較容易瞬間累積高peak濃度於內耳，造成可逆性聽毒性。short-term infusion建議最大流速到4mg/min就好，並用AMG、vancomycin也會增加耳毒性

l   DDI：

n   furosemide為high protein binding會置換其他高binding藥物，如warfarin、phenytoin效果會增強，故他們劑量應減低。

n   cyclosporine 會抑制uric acid排除，加上furosemide會進一步抑制UA排除，增加痛風發作風險

n   其他organic acids (cephalosporin, ciprofloxacin, oseltamivir…)也會競爭OAT-1, OAT-4使的lasix效果變差、其他藥物排不出去，為雙輸局面。

 

 

最後，這篇2017日本做的 review paper分析了furosemide效果變差的機轉：Diuretic usage for protection against end-organ damage in liver cirrhosis and heart failure. Hepatol Res. 2017 Jan;47(1):11-22.

furosemide resistance：

1.      HF或肝硬化使腎臟灌流↓水分帶不過來、lasix也帶不過來

2.      GFR↓水分進不去腎小管

3.      Alb↓(by營養不足、發炎消耗、肝硬化減低製造)lasix周邊溜達去帶不過來

4.      尿蛋白bind住小管中的lasix不讓他做事

5.      hyperaldosteronism 導致低血鉀，進而導致腎臟外髓質的renal tubulointerstitial injury，使裏頭的NKCC2難以被抑制

6.      代謝性酸中毒使近曲小管細胞的膜電位去極化，會抑制OAT-1、OAT-4功能，也就抑制了有機陰離子的分泌作用，血中離子濃度增加，且利尿劑也無法被分泌進去小管做事。

7.      DDI可能競爭OAT-1而抑制lasix效果，或是本身具有腎毒性

8.      腸子水腫，減少口服lasix的吸收

9.      遠端腎小管remodeling，代償增加Na再吸收