化療給綜合維他命敢會補到癌細胞?

之前寫到補充葉酸的議題~然後最近一位網友提出了有趣的問題：

pemetrexed為MTX的衍伸物，同樣可以抑制DHFR用於治療NSCLC

臨床上使用pemetrexed常見的副作用為：

皮膚：搔癢(1～7%)、皮疹 GI：便秘(1～21%)、腹瀉(5～17%)、食慾差(19～27%)、N/V、口腔炎、咽喉炎。 血液學：因為BMS導致 貧血(15～33%)、白血球低下(6～53%)、血小板低下(1～23%)。 其它：疲倦（18～48%）。

 

所以在治療期間補充葉酸與B12可減少副作用，就我所知北榮會請病人去買綜合維他命吃，台大癌醫則是請病人買他們委託廠商特別製作的保健品配方(只有含B群，其中葉酸400μg、B12 12 μg)，但這樣這樣給B12、葉酸會不會補到癌細胞，又或是直接給更大劑量5 mg的葉酸會不會更糟??

一、 沒癌者會不會罹癌
網友主要擔憂源自2009年JAMA這篇挪威的7年RCT，裏頭主要發現的是ischemic heart disease的病人長期使用口服B12 400μg/d +葉酸800μg/d者，肺癌發生率與死亡率增加。但我想你也知道，許多confounding bias可能出現，包括他的病人本身是否有家族史、生活環境使否有致癌物等。

再說，這篇lancet的meta analysis分析了13個RCT (也包含了網友提供的那篇)，發現給了葉酸(0.5-5 mg)，血中濃度增加，對癌症發生率卻沒有顯著增加。

不管是長期還是短期追蹤、哪種癌症結果都一樣。

結論就是沒有強烈的證據顯示葉酸會增加罹癌率。

不過確實，如果病人已經有癌細胞，再給葉酸、B12或是L-Glutamine這些營養補充品，是有可能補到癌細胞，畢竟這些就是促進細胞合成分裂用的養分，癌細胞就是代謝比別人快，搶食速度比別人快。

 

二、 有癌者會不會惡化

對已經得到肺癌的病人，目前認為補充低劑量葉酸、B12被認為是安全的，不影響pemetrexed的療效。根據中山醫學大學2013年做的細胞學癌症研究發現，口服葉酸350-1000 μg PO QD + B12 1 mg IM Q3Cycle (他們稱此為高劑量)不僅不會抑制 pemetrexed效果，還可以增強其殺癌細胞的能力。

這篇日本試驗也告訴你，pemetrexed的化療處方就是會搭配 folic acid 500 μg/d + B12 1mg IM Q9wk這是很OK的。

那你說，若是給高劑量folic acid (>1000μg/d那種的呢?)
來，這篇Clinical Cancer Research 2007年美國的phase I study發現，Pemetrexed 800 與1050 mg/m² 搭配維生素補充都能降低毒性，並且你給intermittent high-dose folic acid (HDFA: 5mg/day)或是daily multivitamins (MVI: 350-600 μg/day)都不影響Pemetrexd的PK，有給vit的組能顯著耐受化療的副作用。

最後，這篇retrospective study發現，化療期間，給予葉酸400-1000 μg/day似乎不會增加毒性，也不影響腫瘤的response，我解讀為不會讓腫瘤惡化…

[結論]
使用pemetrexed期間使用低劑量葉酸(300-600μg/day)或是到偏高劑量(1000μg/day)似乎不會惡化腫瘤，反倒是能降低化療的副作用。但用到高劑量5mg/day只能說不會影響化療藥的PK，但到底會不會惡化腫瘤…我實在找不到研究，畢竟<1mg就能顯著降低副作用了，誰還會冒著可能腫瘤惡化的風險去try 5mg，沒有利多啊。

急/慢性肝炎者給paracetamol嗎?

病人剛做完TACE，肝臟急性發炎，ALT 600多，AST 800多，但是病人術後疼痛，要吃止痛藥，這時醫師開立acetaminophen 500 mg Q8H，你會建議修改嗎?

根據我的不負責任小規模民調：n=10 l   會：3 l   不會：7 說會改劑量的，多半建議改成PRN，覺得acetaminophen可能惡化肝炎，怕怕的。不會改劑量的認為1.5g/day是相對低的劑量，通常>2-3g/day才比較容易出現肝毒性，且TACE後通常3天ALT/AST爬到peak，7天回到正常值，覺得不太會擔心肝功能持續惡化。 而確實，根據這篇兔子肝癌實驗，TACE後AST/ALT 3天高峰、7天回降 另一篇兔子肝癌實驗，也得到類似結果

對一般正常人來說，acetaminophen 建議劑量< 4g/day，他從十二指腸吸收，1.5-2hr達peak conc.，食物會延緩吸收。正常治療濃度為10 ~20 mcg/mL。
>25 mcg/mL或>10-12 g/day出現急性肝毒性的機率大增，機轉是它會被肝臟代謝成具自由基的有毒中間產物N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)，需要肝內抗氧化劑glutathione解毒，但scanol量太多時體內glutathione存貨不足，當消耗掉70-80%時，會留下很多NAPQI而造成急性肝炎。

 

Acetaminophen-induced hepatitis：
scanol過量導致肝毒性，通常onset快速，ALT上升>3000 U/L、PT/INR升高 (通常T-bili不會>1 mg/dL)

l   0.5-24hr：
N/V、蒼白、冒汗、嗜睡、虛弱、但初期lab data還沒什麼異常(也可能一半病患12-24hr開始AST, ALT↑)→再來CNS depression、anion gap↑ metabolic acidosis開始出現

l   24-72hr：
此時AST、ALT↑(幾乎36hr後都會出現)、RUQ pain with 肝臟肥大與壓痛、PT/INR↑、T-Bili↑、1-2% AKI (ATN)

l   72-96hr：
若症狀尚未控制，此時可能是最嚴重的階段，AST, ALT可能升到>3000、PT/INR上升、T-bili>4.0、encephalopathy、lactic acidosis，也有些人會出現嚴重AKI，死亡率高

l   4天~2周：
撐過第3天後，症狀趨緩。

 

如果病人已經有急性肝炎(如post TACE或病毒性肝炎)，再給scanol直覺上好像會更容易惡化肝炎。但根據Dynamed: Management of Hepatocellular Carcinoma in Adults這篇的說法，慢性非酒精性肝炎給藥<4g/day、肝硬化or advanced liver disease給藥<2 g/day似乎是可接受的。Opioid與steroid也都可以考慮，前者for臟器痛好用、後者for疼痛with 噁心厭食與虛弱好用。反倒是NSAID不推薦用於肝硬化或慢性肝病，因為它的副作用。

說真的，我找了很久，沒有太多研究討論急性肝炎時scanol的使用利弊。基本上酒精性肝病者+scanol是找死，多數研究都不建議。其他病毒性肝炎、post TACE的肝炎雖說有所顧忌，但限制<2 g/day好像不那麼容易惡化肝功能。

我的結論:
Post TACE pain during acute hepatitis可以使用acetaminophen，建議<2g/day (如果可以救PRN用)，但若止痛效果不好，Tramadol可當二線藥(對臟器痛效果較好)，但請start low~理論上ALT,AST應該在1周後降回來才對喔！

 

 

[同場加映]
那如果病人是慢性肝炎或肝硬化呢?

「總的來說慢性肝炎者使用scanol還是比急性肝炎者安全」

在Uptodate一篇慢性肝炎或肝硬化止痛的文章中有提及，這類病人首選止痛還是用acetaminophen但限制<2g/day (視情況最多用到4g/day，還算相對安全)。但說急性酒精性肝炎以及急性肝損傷者，可以的話就不要用acetaminophen了，因為DILI的機率較高。

 

l   NSAID增加GI出血、腎毒性以及利尿劑抗性腹水，故嚴重慢性肝炎、肝硬化者避免用NSAID。總的來說，用NSAID concern more for 其他副作用other than肝毒性

n   Sulindac、diclofenac最容易出現肝傷害，好在是可逆的，多以肝細胞傷害為主(ALT增加>>ALKP增加)，其他症狀如cholestatic (sulindac, ibuprofen), and mixed injury (naproxen)也有。

n   Naproxan的心血管毒性最低，間接讓他在肝病者使用上較為安全。

n   Ibuprofen是GI出血相對少的COX-1

n   Piroxicam半衰期50hr，爛肝、爛腎、老老人，會累積造成毒性，都不建議使用

n   Mefenamic acid 經肝代謝後形成活性代謝物，所以半衰期長，但不常見肝毒性

l   COX-2 Inhibitor則可能增加CV event的風險，肝心疾病者(Hepato-cardiac diseases)請避免、晚期肝病或肝硬化者也建議不要吃

l   Opioids大部分還是要經由肝臟中的酵素代謝

n   其中fentanyl是相對安全的選項，肝病與否不太影響代謝

n   Tramadol經驗不多，但似乎scanol沒效者，改用這藥不錯

n   但Morphine, oxycodone, and hydromorphone都該降劑量或拉長interval

另一篇review針對肝硬化者建議如下：
一份問卷調查研究中發現，針對Decompensated cirrhosis病人，95%家醫科70%內科醫師不建議用scanol，但只有22%腸胃科醫師不建議使用scanol，他們似乎比較不擔心肝毒性。但是針對這類病人，反而沒太多醫師反對使用NSAID，不過NSAID可能還是有GI ulcer的風險，較嚴重肝硬化者就還是PRN用scanol吧，雖然t_1/2會變成2倍，但<2-3g/day通常不太會出事，甚至在酒精性肝病者，也有人短期使用<2g/day，似乎沒那麼毒…Tramadol做二線藥物(但不要與三線的fentanyl或hydromorphone併用)

Drug	強度	活性 代謝物	肝硬化者 吸收度	Dose adjustment
Morphine	1×	Yes	↑100%	降低一半劑量或拉長間隔
Fentanyl	75–125×	No	不變	單一劑量不用調
Meperidine (pethidine)	0.1×	Yes	↑至多80%	避免使用，或降劑量短期用
Codeine	0.1 ×	Yes	↓	止痛效果變差，避免用
Methadone	1×	No	不太影響	不用調
Oxycodone	1×	Yes	↑50–95%	降劑量，防累積
Hydromorphone	6–10×	Yes	?	降低劑量或拉長間隔
Tramadol	0.1 ×	Yes	↑2-3 X	May降低癲癇閾值，小心serotonin syn.

大部分opioid都會由肝臟轉化成活性代謝物，當肝功能爛掉，codeine吸收↓、但其他多數藥物的首渡效應↓BA反而↑，副作用增加，故應降劑量或拉長間隔

	建議用藥
內臟/肌肉痛	Acetaminophen <2–3 g/day or Tramadol 25 mg PO q8h
頑固痛	Hydromorphone 1 mg PO q4h or Fentanyl 12.5 mg 貼片q72h
神經痛	Nortriptyline 10 mg PO HS or Desipramine 10 mg PO HS or Gabapentin 300 mg PO QD or Pregabalin 150 mg PO BID and Acetaminophen <2–3 g/day