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BP = CO x TPR CO = HR x SV SV ∝ preload,
收縮力；反比於 afterload |
RAAS是心衰竭代償很重要的初始步驟。盡快使用作用於這個系統的標準藥物是治療心衰竭的重中之重。當CO↓，腎灌流↓身體會以為大出血，於是JGA活化分泌腎素(renin)，活化angiotensinogen最後變成Angiotensin II，他可以：
l 活化交感神經，HR↑、心收縮力↑
l 促腎上腺分泌aldosterone，做用於遠曲小管，促合成Na再吸收通道蛋白與K排除通道蛋白，留Na排K同時吸水，preload↑EDV↑BP↑
l 促小動脈收縮，TPR↑、afrerload↑、BP↑
l 促ADH分泌，刺激集尿管合成aquaporin再吸收水分，preload↑EDV↑BP↑
l 收縮出球小動脈，以維持腎絲球壓力，keep GFR
這些反應最終會增加preload, afterload, HR, 心收縮力, CO, which 增加了心臟的負擔，所以我們需要給藥斬斷這些反應。
一、ACEI、ARB
抑制Angiotensin
II被轉化出來，或是直接抑制Angiotensin
receptor，以阻斷RAAS的活化
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ACEI |
ARB |
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藥物 |
(速效) captopril
12.5mg：初6.25 mg TID 短期用於血壓不穩時*，穩定後可換回長效QD-BID吃，較方便 Prodrug：Enalapril, Ramipril, imidapril
* 急性降血壓已不再建議使用nifedipine更不建議刺破舌下用，會過分血管舒張、降血壓導致induced tachycardia造成MI或Angina風險增加。 替代用藥像captopril,
hydralazine, Labetalol, Methyldopa…都有角色。 |
皆偏長效QD-BID，單方依降壓強度排序如下： |
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藥名 |
適應症 |
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Cozaar (losartan 50mg) |
HTN, T2DM腎病變 |
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l losartan強度較低可以初始用；Diovan有兩種含量，方便從低劑量titrate，兩者市占率高。 l T1/2：lo,val (~6hr)/ cande (9hr)/ irbe,olme,azil (11~15hr)、Telmisartan (24hr)故QD給藥(onset也最快) * Telmisartan同時可以活化PPAR-γ降低胰島素阻抗、亦可降TG，所以可降CV risk，又因為97%糞排除，免腎調 |
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副作用 |
l 乾咳(氣管收縮)，且angioedema(血管通透性↑)比例較高 (因為ACE抑制Bradykinin的效果被ACEI弄掉了)，所以現在我們多直接給ARB，順服性較佳。 |
l 幾乎不會乾咳 l 只有Olmesartan被FDA上警告，用了數月~數年後可能出現類口炎性腹瀉腸病變(sprue-like
enteropathy)：嚴重腹瀉+體重↓，DC可緩解 |
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l 高血鉀 (因為抑制了留鈉排鉀的aldosterone) l 高Li+ (因為抑制Li鹽腎排除) l 致畸胎、肺發育不全、造成胎兒腎損傷(GRF↓、U/O↓)尤其在第2、3孕期資料更多。總之在孕期影響RAAS的藥都不要用！ (ACEI/ARB/aliskiren/spironolactone) n 孕婦降壓藥可考慮：nifedipine, hydralazine, methyldopa,
labetalol... l 出球小動脈放鬆，初期eGFR↓，所以在AKI 腎功能急遽變差時，ACEI/ARB都建議先hold。但長期來說還是建議使用，即便eGFR<15還是可以用，因為降低腎絲球壓力可以減少蛋白尿，有保護腎臟之效。(根據2008年國衛院發表於lancet的研究，尿蛋白越高，代表腎功能越惡化，死亡率越高。) l 然後大家都知道的吧，ACEI不能跟ARB併用，K+、GFR、BP可能掉太低。 | |||
二、ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)
在介紹ARNI 前，我們先了解一下BNP是什麼?
Korean J Intern Med. 2005 Mar;20(1):26-32.
Brain Natriuretic Peptide又稱B-type natriuretic peptide (BNP)是心臟在心室壁被撐大拉扯時分泌的神經荷爾蒙，他抑制所有angiotensin II的效果，降低RAAS活性，最終減少心室壁的壓力。他有一個無活性的兄弟叫做NT-proBNP同時會被分泌出來，據研究，NYHA class越高，HF越嚴重，NT- proBNP越高。但BNP這好東西會被內生的neprilysin分解拮抗，無法一直作用下去。
JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):800-810.
於是科學家研發了Neprilysin inhibitor: sacubitril以增加BNP level，搭配valsartan大幅度抑制RAAS (HF病人此系統被強力活化)，反轉心臟remodeling、mitral regurgitation、LVEF與降低LV EDV，期待更能減少HFrEF的再住院率與死亡率。結果當然是很棒：
l
PARADIGM-HF trial中發現使用Entresto (sacubitril/valsartan)在降低HFrEF症狀、再住院率、死亡率與增加QOL，顯著優於enalapril。副作用(SCr↑、高血鉀) Entresto比例還較低。
l PIONEER-HF
trial發現entresto降低NT-proBNP能力優於enalapril。且高血鉀、低血壓、angioedema等副作用兩者沒差。
l
European Heart Journal (2015) 36,
1990–1997發現Entresto降低CV death與HF惡化死亡的效果，顯著優於enalapril。
l TRANSITION
study發現ADHF病人血壓回穩後出院前12hr或是出院後1-14天加上Entresto 24/26 mg or 49/51 mg bid，10周後成功抵達target dose 97/103 mg bid的比率差不多(primary end point)、因副作用而DC的比例也差不多。這代表當血壓心跳回穩後，可以盡早加上ARNI，盡早把MRA、BB等好朋友們都用上去。
但是！！！雖然臨床上直接上Entresto沒問題，但考量這藥貴，健保有限制需HfrEF+用過ACEI/ARB+BB 4周，再加上SGLT2i 12周後LVEF仍≦35%者可使用。
l 在使用Entresto時，ARB有的副作用一樣也要注意，低血鉀、GFR↓
l 注意：ARNI與ACEI需間隔36hr以減少angioedema的風險
l
順帶一提，BNP level在臨床上是用來排除診斷用的，根據2012ESC HF guideline，BNP的specificity很高，意思就是他跟D-dimer一樣都很敏感，隨便弄一下心臟BNP就會升高，要進一步分析是否真的是HF；反之如果BNP低，就可以肯定不是HF。
三、MRA (Mineralocorticoid receptor antagonists)
透過抑制aldosterone
R.抑制RAAS。就兩個藥 ：
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Spironolactone (Aldactone 25 mg/tab)
HF: 12.5-50 mg/day；HTN:25-100 mg/day；水腫25-200 mg/day
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Eplerenone (Inspra F.C. 50 mg/tab)
CHF: 初25 mg
QD→1個月上調至50mg QD
HTN: 初50 mg
QD→1個月上調至50mg BID
健保：spironolactone無法耐受者才能使用
搭配ACEI/ARB/ARNI+BB+SGLT2i一起服用，很重要，可以降低心臟remodeling、降低HfrEF死亡率與住院率，也可以減少水分滯留、緩解症狀。
但spironolactone專一性較差，可能抑制到androgen R.而出現男性女乳症(gynaecomastia)，eplerenone比較不會。兩者皆要小心高血鉀、並監測肝功能
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