腎功能不全者之高血鈣治療

腎功能不全者之高血鈣治療

摘要

    血鈣在體內參與身體許多重要的生理功能，包含神經傳導、肌肉運動、凝血功能等，臨床上有許多情境會導致血鈣升高，包含骨鈣釋出過多，來自副甲狀腺素分泌、癌症骨轉移、性腺荷爾蒙改變、骨質疏鬆；鈣質攝入過多，來自鈣片、維生素D、藥物、食物的攝取；腎功能不全，排除鈣質能力下降；假性高血鈣，來自多發性骨髓瘤、脫水、血小板增生。高血鈣的症狀包含虛弱、肌肉無力、心律不整、便祕、多尿等。治療需要依據症狀的急迫性對症下藥，包含輸液、利尿劑、降鈣素 (Calcitonin)、雙磷酸鹽類 (Bisphosphonates) 等，在高血鈣且腎功能不全者因雙磷酸鹽類安全性與證據力較低，多半建議改用denosumab，但尚須留意低血鈣的副作用，反而可能需要預防性補充鈣質。

關鍵字：高血鈣 (Hypercalcemia)、ESRD

案例簡介  

一名78歲臥床男性，過去病史有高血壓、糖尿病、心血管疾病、人工腸造口。本次主訴為呼吸喘、有痰，經診斷為嚴重肺炎與泌尿道感染住院。期間病人使用多種後線抗生素，懷疑colistin導致急性腎損傷 (creatinine從0.71 mg/dL增加至4.51 mg/dL，CLCr:11，並持續上升)，後續測得血清離子游離鈣 1.58 mmol/L，但無相關癌症病史，且副甲狀腺素正常，懷疑是長期臥床導致。經注射bumetanide 4 mg Q8H與輸液補充 (注射500 ml Normal saline與口服1000 ml水分) 後血清離子游離鈣依舊維持約1.5 mmol/L。考量病人腎功能低下，不使用雙磷酸鹽類，建議病人自費使用Denosumab 60 mg 單次皮下注射，並持續注射bumetanide，但病人血鈣持續降低，反而變成低血鈣，甚至還需要額外補充口服鈣片。之後停用bumetanide且病人血鈣維持穩定，但病人因嚴重感染而過世。綜合以上述，高血鈣在腎功能不佳的病人須額外小心降血鈣藥物的選擇與劑量，並密集監測，以防給藥後低血鈣發生 。

 

表一、病人住院用藥與相關檢驗值

用藥評估與討論

一、前言

    富含鈣質的食物，如牛奶、小魚乾、十字花科蔬菜、板豆腐等。當人體攝入這些食物並消化後，大部分的鈣質從小腸吸收。當低血鈣時，副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH) 分泌增加，促進腎臟將維生素D轉為活性態，進而刺激十二指腸與前段空腸之腸細胞鈣離子通道蛋白、ATP依賴型鈣離子通道蛋白與細胞內之鈣合蛋白 (Calbindin) 的合成，以主動運輸方式增加鈣質吸收；當血鈣較高時，主動運輸蛋白表現降低，轉而透過被動運輸方式吸收，從小腸細胞間隙，或利用濃度梯度經促進性擴散 (Facilitated diffusion) 被動運輸吸收，被動運輸整段小腸皆可做到。而吸收進體內的鈣離子有99%存於骨頭與牙齒中，剩下的存於血液、軟組織與細胞外液，其中，沒被白蛋白結合的游離鈣離子，參與身體許多重要的生理功能，包括：(1) 神經傳導：鈣進入神經細胞內，促進神經傳導物質隨小泡 (vesicle) 釋放出去，亦可調控細胞膜電位；(2) 肌肉收縮：鈣進入肌肉細胞，接上肌鈣蛋白C (Troponin C) 引發後續肌肉收縮，包含骨骼肌、心肌與平滑肌；(3) 血液凝固：鈣參與血小板聚集和血液凝固的反應；(4) 細胞訊息傳遞：鈣可以調節細胞分化、增殖與凋亡。

二、高血鈣定義與診斷

    高血鈣定義為血清鈣濃度高於10.5 mg/dL (2.62 mmol/L) 或血清離子游離鈣濃度高於5.2 mg/dL (1.31 mmol/L)。而血清中40-45%的鈣與白蛋白結合，游離鈣比例會隨之浮動，因此當白蛋白過高 (嚴重脫水、多發性骨髓瘤) 或過低 (慢性疾病、營養不良) 時，需使用公式校正血清鈣濃度：
校正Ca(mg/dL) = 血中總Ca＋0.8 (4-alb(g/dL))

三、高血鈣原因

臨床上高血鈣以副甲狀腺亢進與腫瘤引起為最常見兩原因。^1,4下面分別介紹：

(一)       骨鈣釋出過多

1.       副甲狀腺亢進：可能由副甲狀腺腫瘤導致，或是慢性腎病、洗腎引發PTH大量分泌，促使蝕骨細胞活化增生，將骨鈣釋放回血液、增加腎臟回收鈣離子、增加腸道吸收鈣離子。

2.       腫瘤引起：⁶症狀通常較嚴重，以鱗狀上皮細胞瘤、腎臟癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病等較常見分泌副甲狀腺素相關蛋白(PTH-related protein, PTHrP)。乳癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤常透過骨轉移破壞骨質，或分泌腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor) 和介白素1 (interleukin-1) 等活化並增生蝕骨細胞。淋巴瘤、卵巢細胞瘤（ovarian dysgerminoma）可分泌活性維生素D3 (calcitriol)。卵巢癌、肺癌、胰臟癌等腫瘤亦可直接分泌PTH。

3.       甲狀腺毒症 (Thyrotoxicosis)： 甲狀腺素分泌增加，活化蝕骨細胞、抑制成骨細胞、促進腎臟回收鈣離子。

4.       其他：久臥不動、骨頭柏哲德氏症 (Paget's Disease of bone)、乳癌或骨轉移者使用抗雌激素藥物 (如tamoxifen)、⁵過量攝入維生素A、維生素D，會活化蝕骨細胞，增加骨鈣被釋放進血中。

(二)       鈣質攝取過多與排除過低

1.       飲食：鈣攝取量一天大於2g元素鈣。以牛奶為例，1ml含有1mg元素鈣。

2.       乳鹼症候群   (Milk alkali syndrome)：大量攝入牛奶或碳酸鈣等含鈣物質可誘發高血鈣症、代謝性鹼中毒，而後者會直接刺激遠曲小管再吸收鈣，加重症狀。

3.       腎功能不全：腎衰竭、橫紋肌溶解、腎上腺機能不全 (adrenal insufficiency)如艾迪森氏病(Addison's disease)等造成高血磷及活性維生素D3減少，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌增加。

4.       藥物：Thiazide類利尿劑增加遠曲小管再吸收鈣、鋰鹽會增加亨耳氏套再吸收鈣並抑制高血鈣的PTH負回饋。其他如鈣片、Theophylline等也可能造成高血鈣。

(三)       假性高血鈣
總鈣量高，但游離鈣不變的現象。通常源自脫水導致高濃度白蛋白或多發性骨髓瘤導致高濃度球蛋白，經公式校正後相當於正常的總鈣量，或直接檢測游離鈣，其值正常。另外，也可能是檢測儀器異常，檢體中大量的血小板在儀器中活化分泌出鈣離子。

四、症狀

(一)  輕微高血鈣³ (血清鈣10.5-12 mg/dL，血清離子游離鈣1.31-2 mmol/L)：通常無症狀，僅觀察不治療。

(二)  中度高血鈣 (血清鈣12-14 mg/dL，血清離子游離鈣2-2.5 mmol/L)：虛弱無力、厭食、意識混亂、多尿、口渴、便秘

(三)  嚴重高血鈣 (血清鈣>14 mg/dL，血清離子游離鈣>2.5 mmol/L)：又稱為高血鈣危象 (hypercalcemia crisis)，噁心嘔吐、脫水、胰臟炎、心律不整、心電圖QT區間縮短、ST-elevation myocardial infarction (STEMI)、意識不清、木僵、昏迷

五、治療建議與副作用

(一)    輕度無症狀高血鈣：不用特別用藥治療。僅建議避免使用會升高血鈣的處置，如Thiazide利尿劑、鋰鹽、脫水、長時間臥床或不活動、高鈣飲食、維生素D等。並建議補充水分幫助尿鈣排除也避免結石生成。

(二)  中度但快速上升或重度有症狀之高血鈣：²降血鈣藥物主要分成三種機轉，抑制骨鈣釋出、增加鈣排出(排尿、洗腎)、減少腸道吸收鈣。像是惡性腫瘤高血鈣症建議同時給予normal saline輸液、皮下注射calcitonin以及靜脈注射雙磷酸鹽類(通常為zoledronic acid)或denosumab。⁶前二者可在12-48小時內快速降血鈣，後兩者於2-4天發揮效果，並持續產生藥效。

1.       輸液：若無水腫或心腎衰竭，給予等張溶液如normal saline促進尿鈣排除，建議起初200-300 ml/hr並調整流速以維持尿量在100-150ml/hr，同時給予calcitonin與雙磷酸鹽類或denosumab。若有心衰竭、水腫，則可加入loop diuretics如furosemide 20-40 mg IV Q2-4H再依尿量與體重調整劑量，避免脫水、低血鉀、。

2.       Calcitonin：抑制蝕骨細胞，減少骨鈣釋出；高劑量時可抑制腎臟再吸收尿鈣。建議4 IU/kg SC/IM Q12H，約可降血鈣1-2 mg/dL，若6-12小時沒見效，則可增加到8 IU/kg Q6-12H。但因為有急速耐藥性 (tachyphylaxis)，效果僅能持續24-48hr。副作用如噁心、過敏、長期使用致癌

3.       雙磷酸鹽類：藥物沉積於骨骼中，抑制蝕骨細胞活性，減少骨鈣釋出，雖然藥效持續較長，但因為需要2-5天見效，故初期給予輸液與起效較快的calcitonin很重要。特別適用於副甲狀腺亢進、癌症骨轉移等增加骨鈣釋出的疾病，雖然治療癌症導致高血鈣其效果與denosumab相近，但雙磷酸鹽類較便宜、較不會過度降低成低血鈣。在癌症導致急性嚴重高血鈣上，以zoledronic acid (4 mg IV輸注15分鐘) 優於pamidronate (60-90 mg 輸注2小時)，因其降鈣效果較好、輸注時間較短。Alendronate與risedronate可口服但僅用於慢性高血鈣預防。本類藥物須注意嚴重腎功能低下者 (creatinine >4.5 mg/dL) 應確保輸液灌注並降低劑量與流速，或評估使用利弊改用其他藥物，因可能造成腎毒性、低血鈣副作用與全因死亡率會增加。其他如流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 與低血磷症。著名的下顎壞死與非典型骨折則是長期使用才較常出現。

4.       RANKL抑制劑：抑制蝕骨細胞，減少骨鈣釋出，但同時低血鈣的風險也高，因2-4天才見效，故同樣需要搭配輸液與calcitonin。由於幾乎不經腎排除，常用於腎功能較差或無法使用雙磷酸鹽類者，建議初始劑量60 mg SC，2-7天沒見效，則可增加劑量到120 mg SC。或是先前使用雙磷酸鹽類無效者，可從120 mg SC開始嘗試，並考慮於第1、2、4周給藥，接著每月給藥。常見副作用如骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣。不同指引建議雙磷酸鹽或denosumab使用先後順序不同，需考量病因、價格、腎功能、副作用與病人耐受性。
本案例因久臥不動而高血鈣的病人因為急性腎損傷當時沒選擇使用雙磷酸鹽類，而使用一劑60mg的denosumab皮下注射後，24小時內血鈣數值馬上就有明顯下降，如同Atsuko Uehara等人的案例報告，⁷並且後續血鈣持續降低超過1周，該案例於一週後開始給予口服碳酸鈣 (1.5g/天)與活性維生素D3 alfacalcidol (0.5 μg/天)預防低血鈣發生。
美國FDA也於2024年1月19日發布警示，⁸denosumab使用於慢性腎病，特別是血液透析或礦物質與骨骼疾病 (mineral and bone disorder) 的病人，會增加嚴重低血鈣的風險。因此若經過醫師評估須使用本藥，建議保持足夠的鈣與維生素D攝取量，病密集監測血鈣濃度，以免發生嚴重低血鈣。

5.       類固醇：淋巴瘤、類肉瘤病 (sarcoidosis)、肉芽腫 (granulomatous) 會增加內生性活性維生素D3合成，而增加腸道吸收鈣離子。此時可以使用類固醇 (如prednisone PO 20-40mg/day 7-10天；hydrocortisone IV 200-400 mg/day 3-5天) 抑制肺、淋巴結中被活化的單核球，降低其維生素D3的分泌而降低血鈣，通常2-5天見效。

6.       擬鈣劑 (Calcimimetics)：增加副甲狀腺鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor, CaSR) 對鈣離子的敏感性，讓副甲狀腺誤以為血鈣充足，而降低PTH分泌。適用於透析病人引發之次發性副甲狀腺亢進高血鈣，但僅自費使用。建議從口服Cinacalcet 30 mg QD開始，每2-4周增加30 mg，直到PTH降至150-300 pg/ml。須注意，美國FDA有核准用於原發性副甲狀腺亢進或副甲狀腺癌高血鈣者，使用的劑量較高，初始劑量為30 mg BID。無須根據腎功能調整劑量，但本身為CYP 3A4受質與CYP 2D6抑制劑，須注意藥物交互作用，如azole類抗生素與三環抗憂鬱劑、Flecainide心律不整藥物等，劑量過高產生之副作用如導致長期PTH <100 pg/ml之不活動型骨病變 (adynamic bone disease)、噁心嘔吐、頭痛、QT延長、腸胃出血等。

7.       洗腎：若上述藥物皆無法有效將低血鈣，急性洗腎可做為最後線手段。通常用於腎臟、心臟功能差，無法耐受大量輸液之嚴重癌症相關高血鈣。用於腎臟功能正常者，建議選用磷含量高的洗腎液，避免低血磷。

8.       手術：因副甲狀腺癌、肺癌、腎上腺腫瘤導致PTH分泌過高者，可能會開刀將病灶切除。

結論

    高血鈣需參考游離態血鈣濃度，或總血鈣濃度並與白蛋白校正，不同單位使用的參數不同。症狀如虛弱無力、意識混亂、多尿、便秘，嚴重如噁心嘔吐、脫水、胰臟炎、心律不整、STEMI、昏迷。通常中到重度有症狀之高血鈣才需要用藥治療，常見病因為副甲狀腺亢進與腫瘤引起。最常使用輸液、calcitonin加雙磷酸鹽的組合，若病人腎功能不全，為了避免腎毒性denosumab可以作為雙磷酸鹽的替代選擇，但須小心低血鈣之副作用。

 

 

參考資料

1.       Ghada El-Hajj Fuleihan, Gregory A Clines, Mimi I Hu et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol 108, Issue 3, Mar 2023, pg 507–528.

2.       Elizabeth Shane,James R Berenson. Treatment of hypercalcemia. In: UpToDate. Updated April 05, 2023. Accessed April 29, 2023.

3.       Elizabeth Shane. Diagnostic approach to hypercalcemia. In: UpToDate. Updated November 10, 2022. Accessed April 29, 2023.

4.       Elizabeth Shane. Etiology of hypercalcemia. In: UpToDate. Updated May 20, 2021. Accessed April 29, 2023.

5.       Arumugam GP, Sundravel S, Shanthi P, Sachdanandam P. Tamoxifen flare hypercalcemia: an additional support for gallium nitrate usage. J Bone Miner Metab 2006; 24:243.

6.        Ghada El-Hajj Fuleihan, Gregory A Clines, Mimi I Hu et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2023 Feb 15;108:507-528.

7.       Atsuko Uehara, Masahiko Yazawa, Atsumi Kawata. et al. Denosumab for treatment of immobilization-related hypercalcemia in a patient with end-stage renal disease. CEN Case Rep. 2017 May; 6: 111–114.

8.       Prolia (denosumab): Drug Safety Communication - FDA Adds Boxed Warning for Increased Risk of Severe Hypocalcemia in Patients with Advanced Chronic Kidney Disease. 01-19-2024 FDA Drug Safety Communication.

 

表一、高血鈣治療藥物
藥名	途徑	建議初始劑量	常見副作用
Normal saline	IV	200-300 mL/hr或2-4L/day 維持尿量>100-150 ml/hr	腎衰竭、心衰竭
Furosemide	IV	20-40 mg q2-4H	脫水、低血鈉、低血鉀
Calcitonin	SC/IM	4 IU/kg q12H 使用24-48hr	噁心、過敏、長期用可能致癌
Zoledronate	IV	4 mg over 15 mins q3-4wk 7天後可再次投與	腎毒性、低血鈣、流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 、低血磷
Denosumab	SC	60-120 mg 2-7天後可重複投與	骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣
Prednisolone	PO	20-40 mg/day	高血糖、高血壓、胃潰 瘍、肌肉病變、免疫抑制
Cinacalcet	PO	次發性副甲狀腺亢進 30-180 mg QD 原發性副甲狀腺亢進 30 mg BID到90 mg QID	噁心嘔吐、頭痛、不活動型骨病變、QT延長、腸胃出血