開什麼玩笑2：moxifloxacin可以治UTI??

前幾天在FB做了個民調，我其實挺意外還有39%人認為可以治療UTI

先講結論：moxi "可以(may)”治療UTI，但Cipro或Levo比他更適合，所以moxi在UTI的治療地位很低。

我知道你可能也想大喊” 開什麼玩笑!”，這跟我以前學的不一樣?什麼時候moxi可以治療UTI了??

https://reurl.cc/KbxKEp

根據以前討論過brosym可否治療UTI的經驗，我們知道：

1.          原型腎排比例低的藥物，可以不用腎調

2.          尿液中濃度高的藥物，可以治療UTI

https://reurl.cc/GxdZkW

我曾經分享過一個口訣，moxi仔floxacin小姐，是女生(ccover G-)、很正(cover G+)、因為是幽靈，討厭氧氣，沒有腎臟 (原型腎排比例20%，不治UTI，也不需要腎調)。本該是這樣的…

l   但是，後來我發現他會在尿中濃縮，根據這篇研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18054465/
Moxi給藥400 mg PO後0-4.5hr：

n   血中濃度最高為2.8 mg/L(Tmax約1.6hr)

n   前列腺中濃度約為4-5 mg/L(濃縮度為FQs之冠，前列腺與血管間有blood-prostate barrier，只有FQ與sulfa drug通過的比較順利)

n   精液中約等於血中。(moxi對MRSA、PsA要MIC₉₀ ≥4 mg/L，在血中幾乎達不到這個濃度，所以多數情況視為無法cover這些細菌)

n   但是：尿中濃度約為64.4 mg/L，遠遠超過對付多數細菌所需之MIC，

 

我其實有在懷疑自己的眼睛，所以又查了幾篇研究

l   1999年的基礎研究
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC89310/
裏頭給moxifloxacin 400mg 8hr後，尿中濃度口服組55.1mg/L、IV組127mg/L；12hr後皆70mg/L；24hr後38mg/L。約15-20%原型腎排出。

l   2018年的介入性研究
http://doi.org/10.26480/msp.01.2018.19.22

倒數第三、四行，發現平均血中濃度1.68 µg/ml；尿中濃度27.18 µg/ml…

問題來了

l   其他研究說Urine concentration of moxifloxacin is too low to predict efficacy
https://cjasn.asnjournals.org/content/1/2/327.abstract
是他講錯，還是上面的研究講錯?
有這麼多篇研究做出來尿中濃度高，應該不會錯吧? 但為什麼很多研究都說UTI不可用?

l   2009 IDSA 的foley related UTI中提到：Moxifloxacin should be avoided for the treatment of UTI because of uncertainty regarding effective concentrations in urine.

l   IDSA其他泌尿道相關guideline大多對moxi隻字未提，多僅提到norfloxacin, cipro, levo…

 

那有人做過moxi用於UTI嗎?

l   有，有人做過，下面兩篇是俄羅斯的研究。用moxi治療complicated and uncomplicated UTI，response rate 95.7%, bacteriological effectiveness 85.7%，結論說可以治
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12846092/

l   urogenital infections (caused by chlamydia, mycoplasma, ureaplasma)用moxi 400 mg QD 10天，看2周、2個月後的細菌移除效果。結果都有80%以上，效果佳
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12402765/

l   不是吧，真的可以治療UTI嗎!?

 

然後我又找到了這篇2012年中國做的meta-analysis

http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.865.3417&rep=rep1&type=pdf

它搜尋1999-2011年文獻，最後納入2003~2010年，共22篇RCT(18篇來自中國)，urogenital infections(包含9篇UTI、4篇pelvic inflammation disease、5篇non-gonococcal urethritis、4篇urogenital infections與1篇reproductive tract infection)，比較moxifloxacin(大多給400mg QD)與傳統抗生素 (可能是levofloxacin, azithromycin, ofloxacin, metronidazole, sparfloxacin或gatifloxacin)，共治療7-14天。看治療成功率(包括clinical cure=感染指標恢復、不再需要給抗生素；與clinical effective=治癒+改善)、細菌移除率、藥物副作用的差別。

在治療成功率方面：

l   clinical cure rate Moxi [1513 (77.7%) of 1947 patients] 優於control組 [1370 (72.91%) of 1879 patients]有達顯著[RR = 1.08, 95%CI (1.02, 1.14), P = 0.008]

l   clinical effective Moxi [1156 (92.9%) of 1244 patients] 優於control組 [1035 (85.0%) of 1217 patients]有達顯著[RR = 1.09, 95%CI (1.04, 1.14), P = 0.0005]

l   但I²>60%，異質性偏高，其實參考價值就有點低了

 

在細菌移除方面：

Moxi的細菌成功移除率90.8%、control組86.52%，沒有達顯著[RR = 1.04, 95% (0.99, 1.09),P=0.08] 且I²>60%，異質性偏高，參考價值也有點低。

 

在副作用方面：

moxi與傳統抗生素副作用沒差別[RR = 0.88, 95%CI (0.72, 1.06), P = 0.17]

假如這些研究屬實，看到療效那邊，多數有顯著療效優於傳統抗生素的trial都是用於治療生殖道感染，而單純治UTI的trial，用肉眼看起來moxi與傳統抗生素效果差不多 (這可能也是為何異質性高的原因)。但這不就證明了moxi還是可以治療UTI嗎??!!只是效果跟其他人一樣而已?

 

等等~沒這麼單純，兄弟。好不好是比較出來的，如果我們單獨把levo與cipro拿出來一比…

1.          沒想到尿中濃度差這麼多：
500 mg levofloxacin與500 mg ciprofloxacin前0-6hr的尿中濃度，分別是406 (202–1002) mg/L與268 (130–967) mg/L，與moxi多半30-40 mg/L (最多127) 相比，moxi真的低很多。雖然作為concentration dependent的FQs，他們濃度都可以超過wild type細菌MIC的8-10倍，應該都是有效的，但多多益善不是嗎!
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857906003761?via%3Dihub

 

2.          阿我的強項就不是GNB啊：
FQs透過抑制細菌的DNA gyrase(topoisomerase II)或topoisomerase IV 來殺菌。cipro主要抑制DNA gyrase，所以他對G-有效(還有非典型菌)，對G+效果較差；levo到Moxi則多抑制了topoisomerase IV，加強對G+的殺菌力。而Moxi比起前兩代又多cover了一些厭氧菌。但是在UTI中，最常見的是GNB (E.coli最多，proteus其次)，所以Moxi的優勢瞬間蕩然無存。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5008060/

 

3.          不夠預防抗藥性啊：
我要提出Mutation Prevention Concentration (MPC)的概念。當FQs濃度>該細菌的MIC時，會殺掉大部分的細菌，剩下的靠人體的免疫可以殺光，但若免疫差、之前感染過、之前用過抗生素、急性嚴重感染，會使的殘存的細菌難以殺光，而產生突變(first-step mutation)，gyr A突變會讓topoisomerase II (gyrase)結構改變→難殺G-；par C突變會讓topoisomerase IV結構改變→難殺G+。所以文章建議使用FQs要超過MPC才能確保細菌連突變的機會都沒有。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15334827/

 舉例，在面對一般wt E. coli時，FQs的MIC與MPC如下表(雖然這研究是做在小牛身上):

Drug	針對E. coli
	MIC	MPC (mg/L)
ciprofloxacin	0.009	0.038
Levofloxacin	0.024	0.204
Moxifloxacin	0.036	0.184

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24575977/

根據前述，尿中moxi的濃度30-40明顯可以>MPC 的0.184，可是一旦出現常見的單一基因突變(parC或gyrA)，MPC可以升高到4-8，若雙重基因突變，MPC可以升高到512，此時就算是用cipro或levo都有失敗的風險。所以我寧願一開始就選用MPC最低最容易達標的cipro，levo雖然MPC跟moxi差不多，但他在尿中濃度夠高，可以暴力硬砍細菌，也比moxi有優勢。

 

 

我的結論：

1.          單就尿中濃度與細菌MIC來看，是的，moxifloxacin濃度可以>8-10x MIC，可以(may)治療UTI。但他的濃度遠遠不及cipro與levo，作為concentration dependent的FQs，他在尿中比不上人家。(事實上很多生素只要有一點點腎排比例，都有機會慢慢累積濃度到超過MIC，但一尿掉就沒了，所以腎排比例低的藥，就像是補給不足一樣，無法長時間在尿中維持較高的濃度)，也因為尿中濃度相對低，<MPC的機率較高，一旦突變，會害的cipro與levo都不能使用。

2.          UTI常見GNB，所有的FQs都可以治，moxi的強項(GPC與厭氧)沒有占任何優勢。

3.          基於以上兩點，UTI與其用moxi，我還不如去用cipro與levo。這也是為何後來研發的moxi，藥廠壓根沒打算去申請UTI的適應症。

所以在有其他選擇時，我不會使用moxi。而如果UTI出現GPC，如Enterococcus，我可能會考慮ampicillin, vanco, dapto, linezolid尿中濃度都更有保障。要是真的長出細菌，驗驗看敏感性後再做選擇也不遲啊 !

本篇文章感謝小風藥師、淑文老師、阿水，提供的資料與觀點