影響voriconazole血中濃度的因子

case:
HIV crypotococcus meningitis(Dx on 3/4)的43歲男性 46kg 174cm。

l   LAmB 250mg QD(5.4mg/kg) (3/8-now) 原本想用標準搭配

l   flucytosine 1250mg QID(3/8-20)但出現pancytopenia，改500mg QID(-3/24) DC

l   換搭fluconazole 750mg PO QD (4/2-8)，800mg QD IV(4/8-5/19) 但醫師看Cryptococcal Antigen一直>1:2560，且GTCS、Crypto invade to liver &骨髓 懷疑refractory，所以改用…

voriconazole 200mg PO Q12H(5/19-6/9)症狀穩定出院帶回家吃
但6/19 fever+chills來ER，6/20口服下穩定態 給藥前濃度=1.8 (食物影響、miss dose，真Ct只會更高)，濃度不足故改IV 200mg Q12H (6/22-now)，於7/1穩定態 給藥前濃度=0.3

此人HIV免疫差(VL 36500/ml)、alb ~3.7、scr ~0.4、肝不好(ALKP1100...下降中、bilirubin、ALT/AST=160/130...微上升中)、CRP 10→1 mg/dL

問題

Q1: 明明PO轉IV為何trough還這麼低?
Q2: 應該如何調升劑量

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Q1. 明明PO轉IV為何trough還這麼低?

幫大家複習一下Voriconazole PK

A	l   口服BA 96%(成人)、45-64%(小孩，因腸道滯留短) l   油脂食物↓⅓ BA (最好空腹) l   肺移植、腺體不全、腸阻塞、血癌:BA↓
D	蛋白結合率58% (但vori基本上濃度都是測total form)、中度親脂(不太入尿、CNS進得去但<fluconazole) LD→3天達Css、LD→5-8天達Css
M	l   CYP 2C19為主(台灣人50% poor&中等代謝者), 2C9,3A4受質 l   強2C9,2C19,3A4 inh. (小心DDI) l   Child pugh A&B: ½MD ; Child C: ½LD→¼MD 所以這藥的肝代謝能力看bili
E	l   t½= 6hr ∝ conc. l   尿<2%原型，爛腎洗腎不須腎調 (IV 助溶劑SBECD有腎毒性)

穩定態後抽血，目標值2-4 (這是for aspergillus; cryptococcus沒資料未知)，如果要治療CNS感染，可能需要4-5.5，所以這病人也許可以用到4-5.5

但要注意，Vori的劑量與血中濃度非線性，並呈現陡升態勢，所以不可以等比例放大劑量，濃度會暴走

另外，vori給完藥後血中濃度變化如下圖，後段曲線平緩，所以如果提早2-3hr抽血可能真正的trough也不會差太多(當然能前30min抽還是最好)，所以病人雖然提早1.5hr抽血，但真正的trough也不會差太多。

綜合上述，為何此病人明明PO轉IV為何trough還這麼低?

考慮點：

1.          抽血時間正確嗎?是真的trough嗎? 幾乎是

2.          Bili上升Ct應該要上升?但他卻下降

3.          沒有明顯DDI (Clarithromycin、Levofloxacin、Triumeq、LAmB、Albumin、Methylprednisolone都不太影響2C19)

4.          albumin也沒特別改變

 

怪了，難道還有別的因素，於是我求助了台大的建志學長、亞東的小風學長，兩人都提出了一個有趣的現象:

當感染發炎CRP高的時候，肝細胞代謝能力被抑制，voriconazole濃度會上升。

根據這篇Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec; 58(12): 7098–7101. 共128人的研究，發現：

給予類似劑量的voriconazole，那些CRP較高的人，vori的濃度也會升高

單一個案來看，這位46歲cystic fibrosis的先生因呼吸困難住進ICU，因為廢長aspergillus使用vori。看到vori濃度（實線）和 CRP 濃度（虛線）的變化大致同方向。

 

該研究認為CRP每↑0.1mg/dL，vori會↑0.015 mg/L。另外長期使用vori的人也可能self-induce CYP2C19而增加自己代謝自己
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另一篇Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec; 58(12): 7098–7101.
489人的前瞻性研究則多探討了CYP2C19代謝力的影響，畢竟台灣有50%人口屬於CYP 2C19 poor to intermediate metabolizer。

l   降低相同CRP下，intermediate metabolizer會降最多vori濃度，其次是extensive，ultra-rapid代謝者濃度降的最少。

l   增加相同CRP下，intermediate metabolizer會增加最多vori濃度，其次是extensive，ultra-rapid代謝者濃度降的最少。

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最新一篇2023年population PK的模型研究 Int J Antimicrob Agents. 2023 Apr;61(4):106750.
發現CRP每增加15 mg/dL，vori的代謝率降低50%。

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以這病人6/21-7/1的血中濃度，套用CRP每↑0.1mg/dL，vori會↑0.015 mg/L一看
Vori 1.8→0.3

CRP 10.8(取過程中最高值)→1.38
CRP-9.42…Vori-1.43，則1.8-1.43=0.37…跟我們抽到的0.3十分接近

兩位學長真的神了，原來vori濃度變化會跟CRP變化同方向啊

 

2. 應該如何調升劑量

這是台大的algorism

建議Ct<0.7的最多增加50% total daily dose，所以我當時是建議醫師從200mg Q12H→300mg Q12H，但心裡會想，Ct≒0.3，劑量1.5倍，濃度頂多2.5倍變成0.75(非線性)，真的需要這麼保守嗎??
但事後想想，這個algorism應該是基於肝功能正常者，這病人bilirubin有在升高、有長NTM可能會攻擊肝臟的網狀內皮系統(GGT↑)、是否代謝本身沒那麼好，這時保守一點無可厚非。

於是等到7/11抽出來trough濃度是1.2…咦!? 濃度變4倍!!也許是因為Bili有升高，代謝變慢

vori 200 Q12H (Ct=0.3)改成300mg Q12H (Ct=1.2)...dose x1.5 Ct x4，所以後來我給住院醫師兩個方案:

 

希望安全 1) keep 300mg Q12H...Ct=1.2 若CRP,bili↑，則[vori]達2-4治療區間

希望療效 2) 300mg 400mg ……….Ct=3.7 (但PK非線性，可能到4.多for CNS感染)...追蹤CRP, bili, 視力顏色,幻覺, ALT↑(肝毒性)

 

因病人症狀穩定，醫師決定方案1，之後帶口服藥300mg BID回家，並叮囑病人空腹吃藥

 

我的估法

只不過，後來有跟其他藥師討論到，這病人用voriconaozle到底是否真的合理?論CNS穿透性fluconazole比較好，論藥物吸收率也是fluconazole好，vori又有濃度過高視毒性幻覺的風險，且也不之到濃度該控制到多少比較適合。這部分我還真不確定呢??

 

 

Ref:

再次感謝建志學長、小風學長分享的經驗