最近接了高齡醫學整合科的業務，一般內科也遇到瞻妄的老人，給了haloperidol疑似出現EPS症狀，決定來詳細了解一下haldo…
~~~~~~主要根據這篇文章介紹~~~~~~
一、
歷史
Haldo是由Paul Janssen的團隊實驗室於1958年合成的，這個Janssen就是1953年創立楊森製藥（Janssen Pharmaceutica）的那位，後來1961年被美國嬌生公司（Johnson & Johnson又稱JoJo公司）收購~
Paul
Janssen (1926-2003)是比利時科學家，1926年出生於比利時蒂倫豪特(Turnhout)，一個擁有運河與大量古建築的老城市，1951年畢業於比利時根特大學(UGhent)。加入自己醫師父親Constant Janssen的公司，並於1953年成立自己的實驗室團隊，他們瘋狂合成新的化學結構，再去篩選有藥用潛力的分子，算是當時的顯學吧~
最早他們發現一種opioid成分Dextromoramide (效價為嗎啡的三倍，且更短效)，希望進一步研發更強效的止痛藥，遂從pethidine(又名meperidine)的副產物中挖到了不少寶。首先透過mannich reaction加上了propiophenone稱為R951，其止痛效果是meperidine的100-200倍
但跟當時Merck與Lilly合成的分子很像，於是Paul把碳鏈加長，加上F官能基，最後於1958年在貝爾瑟(Beerse)合成出R1625 (Haloperidol)，可惜他止痛效果遠低於嗎啡，但卻有著類似chlorpromazine不錯的鎮靜效果。
同年人體試驗，起初給予瞻妄病人2mg，有沒有效未知，但沒有鎮靜等副作用，稍微降了血壓。後來在一位25歲情緒崩潰(emotional crisis)的女性slow infusion 5mg後馬上鎮靜，3分鐘後嗜睡，鎮靜效果漸弱但持續3hr。不過血壓從120/70掉到95/70，心跳從100下掉到76下。
當時主打本藥物可以鎮靜(且效果還遠超當時所有抗精神病藥)，但不會讓你睡死，還可以進食並接受其他精神治療。但很快的，在列日市(Liege)的醫師發現帕金森like症狀如EPS與dyskinesia(肢體、臉肌肉不受控扭動)的發生，但因為鎮靜效果一騎絕塵，haloperidol最終還是在1969年獲得美國FDA藥證許可。
二、
藥物性質 (ref)
A.
機轉
haloperidol lactate屬於第一代(典型)抗精神病藥物，可以抑制中樞D2 R.，抑制過度興奮的神經訊號，治療精神分裂症、妥瑞氏症、兒童行為異常(攻擊性、過度興奮、注意困難)
off-labeled use包括agitation、急性燥症(mania)、化療引起的N/V、頑固性打嗝。
同時也有 anti-Norepi.、anticholinergic、antihistamine效果，多半帶來的都是副作用…
B.
藥動性質
|
吸收 |
高親脂性，口服BA 60-70% 達Cpeak時間，口服2-6hr、IM 20min、IM depot緩釋6天 |
|
分佈 |
Protein
binding 90% 但在腦中濃度顯著>血中10倍，因為親脂性超好 |
|
代謝 |
肝臟50~60% glucuronidation、其他主要是CYP3A4,剩於 CYP2D6(基因多型性會影響血中濃度),
minor CYP1A2 |
|
排除 |
半衰期 IM:
20 hr IV:
14-26 hr Oral:
14-37 hr 30%以代謝型態尿排(1%原型) |
C.
劑型
有口服(Anin
5mg/tab)、針劑
(Binin-U 5mg/1ml)、oral concentrate
2 mg/mL (敝院沒有)、鼻噴劑(敝院沒有)、Haloperidol
decanoate(緩釋IM，敝院沒有)
沒有哪個效果最好~agitation的病人無法口服、IV也不太適合，首選IM，如果已經有IV line的病人可以IV onset較快(雖然不推薦，因為若>25mg/day QTc prolong風險高)
但psycho
pharmacology institute說IV的好處有四:
1.
最速效
2.
打IM比較痛，IV舒服些
3.
IM可能肌肉緊張造成CK上升，讓人誤以為是NMS
4.
EPS風險(PO>IM>IV)
可是IV可能QTc
prolong (>20mg時)、加強其他鎮靜劑效果還是得小心
D.
成人劑量
注射劑型優先建議IM，IV請慢慢給並要監測EKG，小心dose dependent QTc prolong(特別是劑量>25mg時)，有皆資料說可用到100 mg/day，但先不要…>30mg/day就沒什麼佐證了
l
Delirium
(最常使用但是off-label)
1.
Non-ICU:
IM, slow IV(off-label),PO
0.5-1mg Q30min (max 5mg/day)
2.
ICU:
IM, slow IV
(off-label)輕0.5-2.5mg中2-5mg重10-20mg Q15-30min直到緩解，接著改維持劑量: 有效劑量的25% Q6-12HPRN
3.
Psychopharmacologyinstitute的作法:
1-5 mg Q4-6H, 每30min翻倍劑量直到鎮靜 (但我覺得max <30mg)，或換藥
4.
安寧病房：有看過continuous SC輸注的給法，uptodate建議劑量LD 2.5 mg→0.5-2 mg/hr
l Agitation/aggressive associated
with psychiatric disorders
2-10 mg Q15min,緩解後可Q0.5-6hrPRN, max 30mg/day
l
精神病(Psychosis)
PO, IM, slow IV初0.5-2 mg BID-TID (max 30 mg/day)
l 產後精神病(Postpartum psychosis)
IM 0.5-2mg ONCE(輕症)、2-5mg ONCE(中症)、10mg ONCE (重症)…Q30min
E.
肝腎調
l 爛肝者血中藥物濃度可能會增加，增加鎮靜，但沒有調整建議
l 無需腎調，因為僅1%原型腎排
F.
特殊族群
l 小孩: 因為EPS、dystonia(肌張力異常)風險高，please start low 0.05- 0.075
mg/kg/d
l 老人: beers criteria列為高風險藥物，一樣避免使用，老人家在瞻妄或番癲~如果沒有影響到他自己或別人，就讓他番吧，移除可能藥物、盡早讓他回到熟悉的環境比較有效~
l 孕婦: 資料不多，但有畸胎報告，Z>B才使用
l 哺乳：因為haldol抑制結節漏斗路徑(tuberoinfundibular pathway) 的D2 R.，會導致hyperprolactinemia，泌乳素增加會溢乳。藥物會進到乳汁，不建議哺乳
G.
副作用
l
EPS:
風險PO>IM>IV (據說是因為口服有首渡代謝，但我無法理解??)，IV又更不容易EPS
1.
Acute
dystonia(肌肉張力異常): 用藥後數小時-數天發生，抽筋、痙攣、僵硬、眼上吊
2.
Akathisia(靜坐不能): 用藥後數天-數月
3.
Parkinsonism:
用藥後數天-數月，抖抖抖~~~
4.
Tardive
dyskinesia (TD,非自願運動): 數年，面目猙獰、吐舌頭、咂嘴唇、舞蹈症或手足徐動症
Neuroleptic malignant
syndrome (NMS): 罕見但嚴重急症，緊張、高燒、出汗、心律不整、肌僵、痙攣，需要急救的~風險>二代藥物。
與劑量無關，通常用藥2週內出現。
風險因子：
l
男性
l
脫水
l
高劑量或快速增加劑量、強效一代藥物
l
並用Li、BZD
l
Catatonia(緊張症)
l
IM
l
Anticholinergic：體溫升高、口乾、嗜睡、鎮靜、便秘、尿滯留
l
代謝症侯群：變胖、三高(二代、非典型抗精神病藥較常見)
l
男性勃起障礙、性慾下降、女性月經稀少或閉經
l
骨髓抑制：用藥後1-4週可出現，WBC、PLT、Hb降低
l
Hyperprolactinemia:
因為抑制下視丘處的D2
R.
l
低體溫: 同樣因為影響下視丘
l QTc prolong、torsades de pointes、猝死
可能與劑量有關、抑制心臟鉀離子電流。
風險因子:
l
女性
l
>65歲
l
MI、HFrEF
l
曾Tdp過
l
心律不整病史 (long QT syn, QTc>500ms)
l
電解質失衡 (K,Ca,Mg低下)
l
心跳過慢
l
爛肝腎
l
IV
(針對IV haloperidol的QT prolong風險，這篇寫的得很好，引用這篇systematic
review*)
l
>35mg/day
l
並用QT prolong藥物(如azole, FQs, macrolide…)
三、
小結論
A.
臨床上有delirium的病人，古早時只有haldol與chlorpromazine可用，但副作用多，現在有二代就先用二代吧，如quetiapine。
B.
Haldol通常使用0.5-1amp(2.5-5mg) IM for delirium/agitation
C.
能不用就不用，小心EPS症狀(PO>IM>IV)
D.
可以IV，但小心QT prolong (IV>IM) if IV dose> 25mg/day
*如果真的想要快速onset，使用IV haloperidol的話請留意以下~
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