Ref: Petrova,
E., & Hovnanian, A. (2020). Advances in understanding of Netherton syndrome
and therapeutic implications. Expert Opinion on Orphan Drugs, 8(11), 455–487.
l 1949年首次發現的先天罕見體染色體隱性遺傳疾病，爸媽各帶一條傳給子代就中了。盛行率約20萬分之一，10個新生兒紅皮症就有2個屬之，雖稱罕病，但似乎不少見。
l 病理：
起因為染色體5q32位置上的SPINK5基因突變，無法做出有功能的Kazal型相關蛋白酶抑制劑(Kazal-type-related inhibitor; LEKTI)。
n 所以表皮、黏膜表面上的kallikreins (KLKs)活化分解角質層蛋白，造成脫屑、角質太薄靠近血管，皮膚會變紅、龜裂、出血、脫水、高鈉、流膿、表皮菌感染…稱為魚鱗癬狀紅皮症(上圖)，進而演變成 具雙層邊緣的旋繞性線狀魚鱗病(ichthyosis
linearis circumflexa; ILC)具高度特異性
n protease-activated
receptor 2 (PAR2)活化製造proinflammatory
cytokines，如thymic stromal
lymphopoietin (TSLP)，造成atopic dermatitis
(異位性皮膚炎)；活化Langerhans cell，加強
T helper 2 cell分化，增加過敏反應；活化TNFα等物質，會增加發炎反應。發現會增加Th17/IL-23路徑，與乾癬機轉類似，所以兩疾病應有部分重疊。
但根據基因位點突變的不同，有症狀輕重之分，SPINK5的exon 3 c.153delT突變症狀最嚴重、表皮脫落、容易失溫、感染、新生兒死亡率高。相反的intron 15的突變症狀輕微。
NS 患者皮膚的細胞和組織病理學特徵。 NS 患者皮膚通常紅色（持續性皮膚發炎）。毛髮稀疏，即使有，也很短、脆弱或斷裂。 NS 患者的典型毛髮缺陷是「竹狀」毛髮，其中毛髮的遠端部分內陷到其近端部分（內陷脫髮）。在缺乏LEKTI的情況下，上顆粒層細胞分泌的激肽釋放酶相關肽酶（KLK）不受控制地降解角化粒蛋白、角化粒鈣黏蛋白、聚絲蛋白和脂質加工酶，從而導致過早脫屑和角質層脫離。同時，表皮絲胺酸蛋白酶不受限制的活性會活化一系列促發炎訊號，與皮膚屏障缺陷和環境因素無關。屏障缺陷與這些內在的發炎訊號一起導致NS患者皮膚的主要病理變化，如角質形成細胞分化異常、皮膚感染和慢性皮膚發炎。異常分化的跡像是角化不全（細胞核保留在角質層中）、角質層中的板層體分泌改變，導致層狀脂質層異常或缺失，以及部分或完全缺乏顆粒層並伴有透明角質顆粒的損失。這些特徵與表皮增生、網狀脊伸長和海綿樣變（由於細胞間水腫導致棘層角質形成細胞之間的細胞間隙擴大）有關。有缺陷的表皮屏障會促進細菌感染和過敏原滲透皮膚。這導致表皮中蛋白酶活性和細胞激素信號級聯介導的皮膚炎症，以及主要由肥大細胞、中性粒細胞、Th17 和 Th2 細胞組成的免疫細胞浸潤的募集
l 診斷：有以下症狀特徵、病史、基因
加上過敏疾病(異位性皮膚炎、體質、容易過敏(花粉、食物、藥物)甚至Angioedema或anaphylaxis、乾草熱、曾過敏性休克、IgE與嗜酸性球上升隨年紀增加)
n 典型皮膚表現：脫屑型紅皮病、旋繞性線狀魚鱗病(ichthyosis
linearis circumflexa; ILC)、ichthyosiform
erythroderma(魚鱗癬狀紅皮症)，且atopic diathesis(異位性體質): 時好時壞、患部變來變去。
n 典型頭髮表現：頭髮角質層被分解，造成竹節髮bamboo hair (trichorrhexis invaginata)、trichorrhexis invaginata hair shaft defect (頭髮稀疏、無光澤、短)
n 家族病史有這病
n 典型基因表現：SPINK5
有突變則確診率75%
n 皮膚切片長得像乾癬故無法診斷，但可排除DD
n 上皮細胞LEKTI immunostaining
l DD：
n Autosomal
recessive congenital ichthyosis又稱斑色魚鱗癬、小丑魚鱗癬
(Harlequin-type ichthyosis…強烈不建議google圖片，有點不舒服…)，特色是膠膜兒(Collodion
baby)
n Erythrodermic
psoriasis(紅皮症型乾癬)、pustular psoriasis(膿疱性乾癬)，沒有竹節頭髮
n Atopic
dermatitis (異位性皮膚炎)
n Primary
immunodeficiency syndromes，但沒有頭髮表現
(trichorrhexis invaginate)
n Seborrheic
dermatitis (脂漏性皮膚炎)，通常是頭皮/彎曲部位油膩的脫屑
n Peeling
skin syndrome type B發炎性剝皮症候群（B 型剝皮症候群），體染色體隱性遺傳疾病，其實跟netherton syndrome (NS)非常像，治療為潤膚、防止乾燥脫屑
n SAM
(severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting) syndrome體染色體隱性遺傳病，也是很像NS，包含先天性紅皮症、鱗屑、皮膚糜爛和毛髮生長不良，但沒有內陷性脫髮、IgE
水平升高和嚴重食物過敏.
l 治療:
n 脫水、高血鈉：
hydration、補充電解質
n 清潔皮膚：
用弱酸性(pH5)的soft non-detergent liquid cleansing oil抑制過度活化的serine proteases
n 保濕潤膚：
凡士林、甘油、Dexeryl乾燥霜能保濕潤膚、也可減少脫屑搔癢，對嬰兒尤其重要。
角質軟化劑通常刺激性強、難受性差，不推薦 (salicylic acid水楊酸,
urea尿素, 果酸=α-羥基酸=Alpha-hydroxy
acid(AHA))
n
止癢藥和抗組織胺藥：
hydroxyzine(Vistaril 25mg/cap)具antihistamines,
sedative與anti-cholinergic
effects止癢、安眠、過敏性鼻炎都有效。二代H1
blocker (如Desloratadine)止癢但不嗜睡，我覺得xyzal, allegra也可以用也許有效
n 抗生素：
u 預防、治療表皮細菌感染，輕症建議擦藥膏1-2周就好
(fusidic, 使皮新,
tetracycline, sulfasil…這些對表皮G+多半有效)。
u 若有發燒、淋巴結腫大，則PO或IV。常見SA、strep:
用tetracycline(>8歲), doxycycline, augmentin皆可
u 稀釋的漂白水浴(0.005%)尤其是小孩，2-3次/周，有效殺菌
n 類固醇
Topical use可消炎、抑制過度免疫反應。但要適量，兒童只能用到中效，強效僅用於成人，怕皮膚更薄、更容易破、感染，全身吸收過多傷腎→胺基酸尿，庫欣氏症、AI、生長遲緩、高血壓、高血糖
n 類維生素A (Retinoids)
調節角質細胞生長、分化、抑制發炎。如acitretin、isotretinoin可改善皮膚病灶。但小心副作用:
骨毒性(使用>10年抑制骨頭生長)和致畸胎性
n Calcipotriol
合成的vitamin D3可調節細胞生長分化，治療骨鬆、搭配betamethasone(Daivobet)治療乾癬， 抑制過度發炎也許可治療NS
n
Calcineurin inhibitors
tacrolimus、pimecrolimus透過抑制cytokines 如IL-2,
IFNγ, IL-4 , IL-10以抑制T細胞活化。外用0.1% tacrolimus (普特皮Protopic 0.1%軟膏)
QD x3周，機著換用1% Pimecrolimus
(醫立妥Elidel
Cream 1%) 可在4周內有效降低75%紅皮症、脫屑、結痂、癢、髮生長慢等症狀，並維持治療3個月的療效。但都要小心全身吸收副作用(燒灼感、紅、癢、感染、頭痛、flu-like
syn)
n
照光療法
Narrowband UVB (NB-UVB 311 nm)、psoralen-UVA
(PUVA)常用來治療乾癬與濕疹，機轉也許是透過改變細胞激素表現、誘導角質細胞和免疫細胞凋亡、抑制免疫或使細胞週期停滯。psoralen-UVA
(PUVA) 抑制DNA合成、抑制細胞分裂減少免疫發炎反應。但劑量頻率要調好，避免副作用 (紅斑和皮膚癌)~
n
低過敏原食物營養補充
l 有潛力的新新療法
Mab用於治療乾癬或NS都有角色，但研究人數少，且用久了似乎效果會下降
|
作者/研究 |
病人數 |
產品 |
STRATEGY |
途徑 |
STUDY DESIGN |
結果 |
|
Renner et al., [19] |
5 |
IVIG |
IVIG replacement |
IV |
400 mg/kg QM |
改善 |
|
Small and Cordoro, [283] |
2 |
IVIG |
IVIG replacement |
IV |
500 mg/kg QM |
改善 |
|
Eränkö et al., [16] |
3 |
IVIG |
IVIG replacement |
IV/ |
400 mg/kg QM, |
部分/不完全 改善 |
|
Zelieskova et al., [284] |
1 |
IVIG |
IVIG replacement |
IV/ |
QM/200 mg/kg/Q2W |
改善 |
|
Fontao et al., [244] |
1 |
Infliximab |
TNFα blocking antibody |
IV |
5 mg/kg in wk 0, 2, 6 then QOM |
部分改善 |
|
Roda et al., [245] |
1 |
Infliximab |
TNFα blocking antibody |
IV |
5 mg/kg in wk 0, 2, 6 then every other 8 wk |
改善 |
|
Blanchard et al., [254] |
1 |
Secukinumab |
IL-17A blocking antibody |
SC |
300 mg QW for 4 wk then 300 mg QM for 3 years |
改善 |
|
Luchsinger et al., [253] |
4 |
Secukinumab |
IL-17A blocking antibody |
SC |
<25kg: 75 mg |
部分/不完全改善 |
|
Barbieux et al., [255] |
3 |
Ixekizumab |
IL-17A blocking antibody |
SC |
Q2W for 12 wk then QM for 12 wk |
部分/不完全改善 |
|
Volc et al., [262] |
1 |
Ustekinumab |
IL-12/IL-23p40 blocking antibody |
SC |
0.75 mg/kg Q2W for 1 year, Q3M thereafter |
改善 |
|
Steuer et al., [274] |
1 |
Dupilumab |
IL4Rα chain blocking antibody |
SC |
600 mg Q2W initial then 300 mg Q2W |
部分改善 |
|
Yalcin, [280] |
1 |
Omalizumab (Xolair) |
IgE blocking antibody |
SC |
400 mg/kg for 4 months |
部分改善 |
|
Tiryakioğlu et al., [207] |
1 |
ointment : 40% ZnO + |
KLK inhibition |
外用 |
QID |
部分改善 |
l Anakinra
結論：
l 內瑟頓症候群 (Netherton syndrome)是罕病但不是非常少見，為體染隱性遺傳。
l 特徵是：脫屑型紅皮病、旋繞性線狀魚鱗病、竹節髮、IgE/eos增加、非常容易過敏
l 基因檢測為染色體5q32的SPINK5基因突變，使KLK5、PAR2過度活化所致
l 治療為：
n 保濕潤膚、防脫水
n 防/治療表皮菌感染
n 抗組織胺止癢
n 局部擦藥(類固醇、Calcineurin
inhibitor)
n 光照療法
n 生物製劑.
Ref:
1.
Uptodate: netherton
syndrome
2.
Petrova,
E., & Hovnanian, A. (2020). Advances in understanding of Netherton syndrome
and therapeutic implications. Expert Opinion on Orphan Drugs, 8(11), 455–487.
作者親自演講
https://www.youtube.com/watch?v=-kzsQNEojA8
3.
https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/229
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