穢土轉生的蘭波：imipenem-cilastatin-relebactam

早在1967年英國就從Bacillus cereus分離出第一個β-lactamase超級抗藥大魔王的Class B metallo-β-lactamase(MBL) (就跟索隆一開始就遇到鷹眼一樣)，但當時根本沒有能抵抗MBL的抗生素 (現在也沒多少能用)，所以科學家很怕~

細菌產生抗藥性的機轉，常見有四招:

1.     改變porin channel(OmpX, OmpF, OprD…)

2.     Efflux pump (MexAB, MexCD…)

3.     產生β-lactamase(Class A-D)

4.     改變penicillin binding protein (pbp1a…)

 

GPC抗藥性多為PBP改變，GNB則是4招都有，我們對β-lactamase了解較多，分成A-D四類，其中還有很多子分項的酵素，而A-D中有較弱的β-lactamase，如SHV-1、TEM-1只能水解1代cefa，改用2代的cefuroxime就能對抗了。也有較強的，比如SHV進到第38代也有能力水解carbapenem，晉升成carbapenemase，或是本來就很強的OXA、KPC系列能水解carbapenem，以及大魔王的class B MBL (IMP-1、VMP-1、NDM-1…)…有沒有種選顯卡的即視感

其中Salmonella、KP、E.coli可能變異產生class A的ESBL (常見如TEM-10,12,26、SHV-2,5,7,12、CTX-M)，或像是PsA產生class D的ESBL (常見如OXA-10,11,15)會水解3代ceftriaxone, ceftazidime等…

好在1979年發現的新種黴菌Streptomyces cattleya，其製造的不穩定化合物thienamycin能對抗多種抗藥性GNB，被視為第一個carbapenem，後於1985年MSD成功研發了穩定化合物Imipenem，因為它會被腎臟brush border分泌的dehydropeptidase I (DHP-I)分解，故加1987年上cilastatin成為正式商品Tienem ®成功克服了ESBL細菌，一路輾壓當時市面上多數的抗藥菌，就像當年第一滴血中的蘭波一樣，拿著機關槍一路 「突!突!突!...」，直到carbapenemase大量出現前Tienem、meropenem等藥可是混得風生水起~

然後就健保價太低MSD退出台灣市場，於2023年再次引進三合一副方，Imipenem-cilastatin-relebactam，多了一個β-lactamase inhibitor可以大大降低多數抗藥菌的MIC (翻譯：變得有效)，似乎給付價還算滿意。只能說，拜託健保搞對方向，想辦法處理一下重複看診、醫療浪費的情況，再增加點醫學中心的費用較實在@@

imipenem與meropenem治療地位:

l   Tienem可能誘發癲癇，更容易過胎盤，所以CNS感染、孕婦感染，prefer meropenem

l   治療AB菌、ESBL腸內菌效果meropenem≒imipenem

l   治療PsA菌效果meropenem≧imipenem (因為Mero的MIC較低，且較不會誘發抗藥性基因。BTW ceftazidime最不容易誘發抗藥，有些研究發現imipenem+levofloxacin可以減少抗藥基因誘發)

l   Doripenem因為在2012年的VAP RCT發現，比起Tienem，dori有較高臨床治療失敗率，與住院死亡率(雖無顯著但提早結束研究)，美國FDA於2014年更新了仿單警告，搞得這藥在美國消失了。後來不少學者認為，是Johnson & Johnson自己研究收案收得不好所致，所以至少我們台灣還是會用這藥

 

Imipenem-cilastatin-relebactam (Recarbrio ®)角色地位

l   MSD新藥，Tienem的穢土轉生加強版(讓原本imipenem Resistant菌株變成S)，2023已引進台灣，預計2024拿到健保給付，1.25g IV Q6H用於cIAI、HAP/VAP、cUTI。

n   以下細菌無效：MRSA, S. Maltophilia, Burkholderia cepacia, E. Faecium, 帶有ompK36 porin mutation的KP菌

l   CR PsA：加上一個β-lactamase inhibitor有加強對抗CR PsA的能力，效果可能優於imi+colistin，且腎毒性較低。為DTR-PsA的後線抗生素選擇之一Zerbaxa $、Zavicefta $$ (可能cross-resistance)、Recarbrio $$$ (呼吸道上皮細胞局部濃度較高，可能效果優於Zavicefta)，連帶產生porin(OprD)、efflux pump(MexAB,CD,JK,XY)突變的PsA也會有效。相反的，meropenem + Vaboarbactam並不會增加抗PsA效果，所以CR PsA不考慮這組藥物。

n   如果Tazo, Cefepime: S(可是MIC偏高)但mero: R，因為抗藥機轉相似多為porin, efflux pump mut，可能Tazo, cefepime進體內後會誘發PsA產生抗藥性而治療失敗，要嘛換藥，要嘛prolong infusion

l   CR Enterobacteracae (如CR KP、CR E.coli)：能產生ClassA (KPC)、ClassC (ES AmpC)的抗藥菌也都有效(多次強調加上relebactam後可以降低MIC這件事)。相比Zerbaxa，Recarbrio在CRE效果較好較後線，可先使用，之後若長出來是CRPsA，或CRPsA風險較高，可再換成Zerbaxa

n   Class D的OXA-48目前我們手頭上只能用Zavicefta，IAI可用Tigecycline，國外還有Cefiderocol據說2024會進台灣(但這藥主要多作為二線用藥，一線也只有cUTI，因為trial發現用於其他適應症似乎死亡率>best medical treatment @@)

n   Class B的MBL (IMP-1,VMP-1,NDM-1)他沒效，台灣目前真遇到這隻大魔王，只有在IAI時較有效的tigecycline（肺炎尚可一用但不建議單用，其他地方效果較差，尤其是血液、尿液），以及七傷拳的amikacin, colistin，和倉庫舊藥Fosfomycin…UptoDate一線建議用Zavicefta + Aztreonam但台灣已沒有這藥…

(雖然uptodate說tigecycline用於IAI，但其他適應症或可一用，也許不單用)

l   CRAB：多了relebactam並沒有改善抗AB的能力，所以2022 台灣MDR細菌治療指引裡MDRAB就沒放上這新藥，只放Tienem

l   NTM: 體外研究發現Relebactam增加了抗M. abscessus效果，但臨床上是否真的有加強，尚待實驗證實

l   Gene型講那麼多，目前只有一些實驗室手段可以得知，或是用film array (Sputum-Pneumonia panel)可以量測，阿~~北榮沒有捏….@@