高血鈣治療

摘要

    血鈣在體內參與身體許多重要的生理功能，包含神經傳導、肌肉運動、凝血功能等，臨床上有許多情境會導致血鈣升高，包含骨鈣釋出過多，來自副甲狀腺素分泌、癌症骨轉移、性腺荷爾蒙改變、骨質疏鬆；鈣質攝入過多，來自鈣片、維生素D、藥物、食物的攝取；腎功能不全，排除能力下降；假性高血鈣，來自多發性骨髓瘤、脫水。產生的症狀包含虛弱、肌肉無力、心律不整、便祕、多尿等。治療需要依據症狀的急迫性對症下藥，包含輸液、利尿劑、降鈣素 (Calcitonin)、雙磷酸鹽類 (Bisphosphonates) 等，並留意個別藥物的適應症與副作用，以提供安全且有效的治療。

關鍵字：高血鈣 (Hypercalcemia)

前言

    富含鈣質的食物，如牛奶、小魚乾、十字花科蔬菜、板豆腐等。當人體攝入這些食物並消化後，大部分的鈣質從小腸吸收。當低血鈣時，副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH) 分泌增加，促進腎臟將維生素D轉為活性態，進而刺激十二指腸與前段空腸之腸細胞鈣離子通道蛋白、ATP依賴型鈣離子通道蛋白與細胞內之鈣合蛋白 (Calbindin) 的合成，以主動運輸方式增加鈣質吸收；當血鈣較高時，主動運輸蛋白表現降低，轉而透過被動運輸方式吸收，從小腸細胞間隙，或利用濃度梯度經促進性擴散 (Facilitated diffusion) 被動運輸吸收，被動運輸整段小腸皆可做到。而吸收進體內的鈣離子有99%存於骨頭與牙齒中，剩下的存在血液、軟組織與細胞外液，其中，沒被白蛋白結合的游離鈣離子，參與身體許多重要的生理功能，包括：(1) 神經傳導：鈣進入神經細胞內，促進神經傳導物質隨小泡 (vesicle) 釋放出去，亦可調控細胞膜電位；(2) 肌肉收縮：鈣進入肌肉細胞，接上肌鈣蛋白C (Troponin C) 引發後續肌肉收縮，包含骨骼肌、心肌與平滑肌；(3) 血液凝固：鈣參與血小板聚集和血液凝固的反應；(4) 細胞訊息傳遞：鈣可以調節細胞分化、增殖與凋亡。

定義與診斷

    高血鈣定義為血清鈣濃度高於10.5 mg/dL (2.62 mmol/L) 或血清離子游離鈣濃度高於5.2 mg/dL (1.31 mmol/L)。而血清中40-45%的鈣與白蛋白結合，游離鈣比例會隨之浮動，因此當白蛋白過高 (嚴重脫水、多發性骨髓瘤) 或過低 (慢性疾病、營養不良) 時，需使用公式校正血清鈣濃度：
校正Ca(mg/dL) = 血中總Ca＋0.8 (4-alb(g/dL))

原因

臨床上高血鈣以副甲狀腺亢進與腫瘤引起為最常見兩原因。下面分別介紹：

一、      骨鈣釋出過多

(1)    副甲狀腺亢進：可能由副甲狀腺腫瘤導致，或是慢性腎病、洗腎引發PTH大量分泌，促使蝕骨細胞活化增生，將骨鈣釋放回血液、增加腎臟回收鈣離子、增加腸道吸收鈣離子。

(2)    腫瘤引起：症狀通常較嚴重，以鱗狀上皮細胞瘤、腎臟癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病等較常見分泌副甲狀腺素相關蛋白(PTH-related protein, PTHrP)。乳癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤常透過骨轉移破壞骨質，或分泌腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor) 和介白素1 (interleukin-1) 等活化並增生蝕骨細胞。淋巴瘤、卵巢細胞瘤（ovarian dysgerminoma）可分泌活性維生素D3 (calcitriol)。卵巢癌、肺癌、胰臟癌等腫瘤亦可直接分泌PTH。

(3)    甲狀腺毒症 (Thyrotoxicosis)： 甲狀腺素分泌增加，活化蝕骨細胞、抑制成骨細胞、促進腎臟回收鈣離子。

(4)    其他：久臥不動、骨頭柏哲德氏症 (Paget's Disease of bone)、乳癌或骨轉移者使用雌激素或抗雌激素藥物 (如tamoxifen)、過量攝入維生素A、維生素D

二、      鈣質攝取過多與排除過低

(1)    飲食：鈣攝取量一天大於2g

(2)    乳鹼症候群 (Milk alkali syndrome)：大量攝入牛奶或碳酸鈣等含鈣物質可誘發高血鈣症、代謝性鹼中毒，而後者會直接刺激遠曲小管再吸收鈣，加重症狀。

(3)    腎功能不全：腎衰竭、橫紋肌溶解、腎上腺機能不全 (adrenal insufficiency)如艾迪森氏病(Addison's disease)等造成高血磷及活性維生素D3減少，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌增加。

(4)    藥物：Thiazide類利尿劑增加遠曲小管再吸收鈣、鋰鹽會增加亨耳氏套再吸收鈣並抑制高血鈣的PTH負回饋。其他如鈣片、Theophylline等也可能造成高血鈣。

三、      假性高血鈣

(1)    嚴重脫水：濃縮，鈣濃度增加，但總鈣量不變

(2)    多發性骨髓瘤：分泌大量球蛋白結合鈣離子，總鈣量增加，但游離鈣不變

(3)    嚴重血小板增生：在檢驗儀器下，由大量活化的血小板分泌出鈣離子

症狀

一、         輕微高血鈣 (血清鈣 2.62-3 mmol/L)：通常無症狀，僅觀察不治療。

二、      中度高血鈣 (血清鈣 3-3.5 mmol/L)：虛弱無力、厭食、意識混亂、多尿、口渴、便秘

三、         嚴重高血鈣 (血清鈣 >3.5 mmol/L)：又稱為高血鈣危象 (hypercalcemia crysis)，噁心嘔吐、脫水、胰臟炎、心律不整、QT 縮短、STEMI、意識不清、木僵、昏迷

治療建議與副作用

一、   輕度無症狀高血鈣：不用特別用藥治療。僅建議避免使用會升高血鈣的處置，如Thiazide利尿劑、鋰鹽、脫水、長時間臥床或不活動、高鈣飲食、維生素D等。並建議補充水分幫助尿鈣排除也避免結石生成。

二、中度但快速上升或重度有症狀之高血鈣：降血鈣藥物主要分成三種機轉，抑制骨鈣釋出、增加鈣排出(排尿、洗腎)、減少腸道吸收鈣。一般建議同時給予normal saline輸液、皮下注射calcitonin以及靜脈注射雙磷酸鹽類(通常為zoledronic acid)。前二者可在12-48小時內快速降血鈣，雙磷酸鹽類則於2-4天發揮效果，並持續產生藥效。

(1)    輸液：若無水腫或心腎衰竭，給予等張溶液如normal saline促進尿鈣排除，建議起初200-300 ml/hr並調整流速以維持尿量在100-150ml/hr，同時給予calcitonin與雙磷酸鹽類。若有心衰竭、水腫，則可加入loop diuretics如furosemide 20-40 mg IV Q2-4H再依尿量與體重調整劑量，避免脫水、低血鉀、。

(2)    Calcitonin：抑制蝕骨細胞，減少骨鈣釋出；高劑量時可抑制腎臟再吸收尿鈣。建議4 IU/kg SC/IM Q12H，約可降血鈣1-2 mg/dL，若6-12小時沒見效，則可增加到8 IU/kg Q6-12H。但因為有急速耐藥性 (tachyphylaxis)，效果僅能持續24-48hr。副作用如噁心、過敏、長期使用致癌

(3)    雙磷酸鹽類：藥物沉積於骨骼中，抑制蝕骨細胞活性，減少骨鈣釋出，雖然藥效持續較長，但因為需要2-5天見效，故須搭配效果較快的輸液與calcitonin。特別適用於副甲狀腺亢進、癌症骨轉移等增加骨鈣釋出的疾病，雖然治療癌症導致高血鈣其效果與denosumab相近，但雙磷酸鹽類較便宜、較不會過度降低成低血鈣。在癌症導致急性嚴重高血鈣上，以zoledronic acid (4 mg IV輸注15分鐘) 優於pamidronate (60-90 mg 輸注2小時)，因其降鈣效果較好、輸注時間較短。Alendronate與risedronate可口服但僅用於慢性高血鈣預防。本類藥物須注意嚴重腎功能低下者 (CrCl < 60 mL/min) 應降低劑量與流速，CrCl<30 mL/min應避免使用，因腎毒性、低血鈣副作用與全因死亡率會增加。其他如流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 與低血磷症。著名的下顎壞死與非典型骨折則是長期使用才較常出現。

(4)    RANKL抑制劑：抑制蝕骨細胞，減少骨鈣釋出，降鈣效果優於雙磷酸鹽，同時低血鈣的風險也較大，因2-4天才見效，故同樣需要搭配輸液與calcitonin。由於幾乎不經腎排除，常用於腎功能較差或無法使用雙磷酸鹽類者，建議初始劑量60 mg SC，2-7天沒見效，則可增加劑量到120 mg SC。或是先前使用雙磷酸鹽類無效者，可從120 mg SC開始嘗試，並考慮於第1、2、4周給藥，接著每月給藥。常見副作用如骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣。不同指引建議雙磷酸鹽或denosumab使用先後順序不同，需考量病因、價格、腎功能、副作用與病人耐受性。

(5)    類固醇：因淋巴瘤、類肉瘤病 (sarcoidosis)、肉芽腫 (granulomatous) 會增加內生性活性維生素D3合成，而增加腸道吸收鈣離子。類固醇 (如prednisone PO 20-40mg/day 7-10天；hydrocortisone IV 200-400 mg/day 3-5天) 可以抑制肺、淋巴結中被活化的單核球，降低其維生素D3的分泌而降低血鈣，通常2-5天見效。

(6)    擬鈣劑 (Calcimimetics)：增加副甲狀腺鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor, CaSR) 對鈣離子的敏感性，讓副甲狀腺誤以為血鈣充足，而降低PTH分泌。適用於透析病人引發之次發性副甲狀腺亢進高血鈣，但僅自費使用。建議從口服30 mg QD開始，每2-4周增加30 mg，直到PTH降至150-300 pg/ml。須注意，美國FDA有核准用於原發性副甲狀腺亢進或副甲狀腺癌高血鈣者，使用的劑量較高，初始劑量為30 mg BID。無須根據腎功能調整劑量，但本身為CYP 3A4受質與CYP 2D6抑制劑，須注意藥物交互作用，如azole類抗生素與三環抗憂鬱劑、Flecainide心律不整藥物等，劑量過高產生之副作用如導致長期PTH <100 pg/ml之不活動型骨病變 (adynamic bone disease)、噁心嘔吐、頭痛、QT延長、腸胃出血等。

(7)    洗腎：若上述藥物皆無法有效將低血鈣，急性洗腎可做為最後線手段。通常用於腎臟、心臟功能差，無法耐受大量輸液之嚴重癌症相關高血鈣。用於腎臟功能正常者，建議選用磷含量高的洗腎液，避免低血磷。

(8)    手術：因副甲狀腺癌、肺癌、腎上腺腫瘤導致PTH分泌過高者，可能會開刀將病灶切除。

結論

    高血鈣需參考游離態血鈣濃度，或總血鈣濃度並與白蛋白校正，不同單位使用的參數不同。症狀如虛弱無力、意識混亂、多尿、便秘，嚴重如噁心嘔吐、脫水、胰臟炎、心律不整、STEMI、昏迷。通常中到重度有症狀之高血鈣才需要用藥治療，常見病因為副甲狀腺亢進與腫瘤引起。最常使用輸液、calcitonin加雙磷酸鹽的組合，若denosumab可以作為雙磷酸鹽的替代選擇。

表一、高血鈣治療藥物
藥名	途徑	建議初始劑量	常見副作用
Normal saline	IV	200-300 mL/hr或2-4L/day 維持尿量>100-150 ml/hr	腎衰竭、心衰竭
Furosemide	IV	20-40 mg q2-4H	脫水、低血鈉、低血鉀
Calcitonin	SC/IM	4 IU/kg q12H 使用24-48hr	噁心、過敏、長期用可能致癌
Zoledronate	IV	4 mg over 15 mins q3-4wk 7天後可再次投與	腎毒性、低血鈣、流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 、低血磷
Denosumab	SC	60-120 mg 2-7天後可重複投與	骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣
Prednisolone	PO	20-40 mg/day	高血糖、高血壓、胃潰 瘍、肌肉病變、免疫抑制
Cinacalcet	PO	次發性副甲狀腺亢進 30-180 mg QD 原發性副甲狀腺亢進 30 mg BID到90 mg QID	噁心嘔吐、頭痛、不活動型骨病變、QT延長、腸胃出血

參考資料

1.       Ghada El-Hajj Fuleihan, Gregory A Clines, Mimi I Hu et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol 108, Issue 3, Mar 2023, pg 507–528.

2.       Elizabeth Shane,James R Berenson. Treatment of hypercalcemia. In: UpToDate. Updated April 05, 2023. Accessed April 29, 2023.

3.       Elizabeth Shane. Diagnostic approach to hypercalcemia. In: UpToDate. Updated November 10, 2022. Accessed April 29, 2023.

4.       Elizabeth Shane. Etiology of hypercalcemia. In: UpToDate. Updated May 20, 2021. Accessed April 29, 2023.