⚔️破劍藥師的魔法藥鋪: 幽浮與抗藥性-Fosfomycin專輯

2023年4月23日星期日

幽浮與抗藥性-Fosfomycin專輯

起源

Fosfomycin發現的起源地：
1966年西班牙微生物學家 Sagrario MOCHALES del VAL 在西班牙蒙特戈山南側土壤中鑑定出Streptomyces fradiae弗氏鏈黴菌(Actinomycetota放線菌門)，與美國默克公司共同研究，發現其具有分泌neomycin, tylosin與fosfomycin的能力，以此萃取來藥用。並發表於1969年10月3日的Science雜誌上。蒙特戈山位在德尼亞堡壘(Castell de Dénia)南方

德尼亞可能不太有名，但她位於瓦倫西亞(València)自治區，她西北方80Km就是世紀帝國席德戰役中，瓦倫西亞之王的故事地。

「歡迎你，羅德里高，比武大賽正等著你開始呢!」

機轉
Fosfomycin模擬glucose-6-P (G6P)與glycerol-3-P (G3P)的結構，透過GlpT 與UhpT主動運輸蛋白進入細胞質，又因為她結構與Phosphoenol Pyruvate(PEP)相似，能不可逆的抑制細胞質中酵素MurA (N-acetyl-glucosamine enol-pyruvyl transferase)，使PEP無法與UDP-N-Acetyl-glucosamine結合形成UDP-N-acetyl muramic acid，肽聚醣細胞壁的原料。

藥動學

l 吸收

最早做成口服鈣鹽fosfomycin、與更水溶性的針劑鈉鹽fosfomycin。但鈣鹽不耐酸，藥品在胃酸中會被破壞，後來發現做成鹼基tromethamine基(三羥甲基胺基甲烷,Tris)有效抵抗胃酸，口服吸收更好(飯後37%)，爾後口服都改用tromethamine，雖然飯後吃BA一樣會下降(變30%)。

單次空腹口服3g (50mg/kg) 2hr後：

	血中濃度(mg/L)	AUC (mg·h/L)
fosfomycin tromethamine	20-30	150-200
同劑量IV Fosfomycin Na	270-370	400-450

血中濃度不夠，因此只用來治療uncomplicated UTI(因為可濃縮於尿中)，單次給予口服3g、或是泌尿道手術前3hr後24hr各給3g

l 分布

口服protein binding≒0，Vd 90-180 L(大部分一般抗生素約7-42L)故穿透性很強：心臟、血液、臟器軟組織、肺、骨頭、腎臟、膀胱、前列腺、腦脊液以及發炎組織和膿腫液皆OK。相較之下，針劑鈉鹽因分子極性更大，水溶性高，Vd=21L左右，但骨頭血液、IAI、腦膜炎都還是可以治療。

分布體積(L) =體內藥量/血中濃度	藥物特色	舉例
<7 (血管中)	分子量大 alb binding高	Heparin Warfarin insulin
7-42 (間質液、細胞外)	分子量小親水性	Mannitol AMG
~42 (細胞內)	分子量小親油性	Alcohol rifampin
>>42 (血管以外)	抓住組織的受體高度親脂性	Tigecycline Digoxin Amiodarone

l 代謝與排出

幾乎不代謝，針劑90%以上原型腎排出。口服因為吸收率低與首渡代謝38%原型腎排、18%原型肝排，且高劑量時吸收率↓原型腎排%↓
IV與PO共通點都是要腎調。

CCr (mL/minute)	正常daily dose的幾%	頻次
40 -130	100%	分2-4份
30-40	70-80%	分2-3份
20-30	60-70%	分2-3份
10-20	40-50%	分2-3份
<10	20-30%	分1-2份

*LD=2*MD，單次劑量<8g，嚴重感染應>16g/day

半衰期: 口服3-8hr，CCr<50或洗腎者40-50hr；針劑3-4hr，CVVHF 12hr

抗藥性

機轉如上述。這是老藥，放在倉庫很久，久到細菌也忘了她，所以抗藥性還好不嚴重。

正因為抑制了肽聚醣合成，可以同時抗G+與G-，主力還是E.coli, proteus, KP, Enterobacter, Citrobacter, salmonella, PsA，特別是MDR、XDR、PDR GNB，像是ESBL, MBL Enterobacteriaceae、重症或cystic fibrosis pulmonary exacerbations長的MDR PsA也有效。作為協同作戰的一員，她不會單用，搭配其他抗生素有協同效果，也可以降低其他抗生素用量，以減低副作用。但她對AB菌沒什麼效果。

協同作戰

l Fosfomycin +βlactams前者抑制肽聚醣合成，後者抑制肽聚醣之間的連結。據說fosfo還能改善penicillin binding protein的活性，讓βlactams更有效，aztreonam, cefepime, meropenem, imipenem, ceftazidime都有研究。

l Fosfomycin+ ciprofloxacin 後者除了抑制細菌的DNA gyrase，她其實也可以破壞GNB的外層脂多醣(lipopolysaccharide)膜 (透過結合使其不穩定，或產生氧化自由基破壞之)，兩藥聯手打破PsA的外層屏障。

l Fosfomycin + gentamycin, amikacin治療PsA 也是有研究

l Fosfomycin + oxacillin, vancomycin…for MRSA, Streptococcus, Enterococcus等陽性菌也有研究

藥效學

Fosfomycin面對不同細菌有不同特性，可能是time dependent (G+ S. aureus and S. pyogenes) 也可能是conc. dependent (E.coli, proteus mirabilis)，總之不單用、不首選

劑量：

l 表皮、血液、IE、骨髓、腹內感染、肺炎(HAP)：12-24g/day分2-3份 (max 8g/dose)，嚴重感染>16 g/day

l 腦膜炎：16-24g/day分3-4份 (max 8g/dose)，嚴重感染>16 g/day

l 複雜型UTI：12-24g/day分2-3份 (max 8g/dose) x 5-14天

l 非複雜型UTI：口服3g只給一劑，或Q2-3day x 3劑 for MDR細菌，但不知道多給效果會不會更好。

l 尿道手術預防：術前3hr後24hr各給3g口服

l 慢性前列腺炎(off-lable)：

n 口服3 g Q2-3day或

n 口服3 g QD x 1 wk then 口服3 g QOD

n 共治療≧6wk

副作用

GI：腹瀉(10%)、噁心(5%)、腹痛(2%)、消化不良(2%)…oral dose dependent

頭痛(4-10%)、頭暈(2%)、陰道炎(8%)、鼻炎咽炎(3-5%)

Skin rash、靜脈炎、低血鉀(26%??)、高血鈉…HF、ESRD、HD者小心

肝指數上升 (肝細胞/膽汁淤積混合型)

輸注注意：

學名/商品

途徑

溶解液

稀釋液

濃度/流速

儲存

備註

Fosfomycin/

UFO 2g/vial

20 ml W,D5W,D10W

100-500 ml NS,D5W

≦40 mg/ml 1-2hr, or ≦133.3mg/min

室溫

溶解放熱正常

建議IF給予

IVP

≧5 min

Fosfomycin

特徵	殺菌型、水溶性小分子、高擴散、廣效、協同作戰、老藥
發明	1969年從西班牙蒙特戈山(Mount Montgó)的土壤樣本中發現了Streptomyces fradiae弗氏鏈黴菌(Actinomycetota放線菌門)，具有分泌neomycin, tylosin, and fosfomycin的能力，以此萃取來藥用。
PK
分子量	138 g/mol (低)，PO₃^2-端帶電，極性高，水溶性
吸收	口服 fosfomycin trometamol : BA 37% (飯後30%) 針劑fosfomycin 2 Na
分布(Vd)	很廣，心臟、血液、臟器軟組織、肺、骨頭、腎臟、膀胱、前列腺、腦脊液以及發炎組織和膿腫液皆OK 口服 Vd=90-180L 針劑 Vd=21L Protein binding = 0%
代謝排除	幾乎不代謝口服：38%原型腎排(高劑量時%↓)、18%原型肝排，針劑：90%原型腎排
半衰期	口服：3-8hr，CCr<50或洗腎者40-50hr 針劑：3-4hr，CVVHF 12hr
PD
能力	殺菌型
機轉	抑制細胞壁肽聚醣生合成
抗菌譜	G+/G-很多都有效，主力針對MDR菌協同作戰用
特性	Time or conc. dept??
常用劑量 IV	表皮、血液、IE、骨髓、腹內感染、肺炎(HAP)、腦膜炎 12-24g/day分2-3份 (max 8g/dose)，嚴重感染>16 g/day 腦膜炎16-24g/day分3-4份
常用劑量 PO	只用於非複雜型UTI： 3g只給一劑，或Q2-3day
副作用	dose deptendent 腹瀉(10%)、噁心(5%)、腹痛(2%)、消化不良(2%) 頭痛(4-10%)、頭暈(2%)、陰道炎(8%)、鼻炎咽炎(3-5%) 低血鉀(26%??)、高血鈉…HF、ESRD、HD者小心肝指數上升 (肝細胞/膽汁淤積混合型)