為何Daptomycin lock therapy 要使用乳酸林格氏液泡製

護理師問：

救必辛(Cubicin ®, Daptomycin 500mg/vial)注射劑應使用哪種稀釋液，為何用於洗腎的雙腔靜脈迴路導管(permcath)封存療法(lock therapy)時，一定要用乳酸林格氏液(Lactated Ringer's, LR)?

 

藥師答：

根據仿單，Cubicin可每劑以10 ml 0.9% normal saline(NS)溶解後至少兩分鐘緩慢靜脈推注(IV push)。亦可以50 ml 0.9% NS或LR注射液稀釋後，至少30分鐘靜脈輸注(IV infusion)，需注意其與含葡萄糖稀釋液不相容。

 

若用於洗腎的permcath lock therapy時建議要用LR，是因為daptomycin透過結合鈣離子帶正電後結構改變(conformation change)變成活性態才具殺菌作用，因此不進入血中的lock therapy才建議使用含鈣的LR泡製。(大鼠實驗中發現，針對導管感染的methicillin-resistant S. epidermidis使用daptomycin泡於NS與泡於LR，其細菌清除率分別為50% vs 83%)

 

藥師該知道的事：

Daptomycin屬於cyclic lipopeptide，由13個胺基酸及一個脂肪酸長鏈組成一個具有親水與親油端類似肥皂的結構，本身帶負電，為濃度依賴型殺菌性抗生素，常做為vancomycin resistant等格蘭氏陽性球菌的後線治療用藥。

透過結合鈣離子帶正電後結構改變(conformation change)，數個分子(通常4個)用他們長長的碳氫長鏈插入細菌細胞膜，並共同組成一個通道，讓細菌內外離子互通有無，如鉀離子流出，使原本靠帶電離子濃度差建立起的膜電位就此消散(dissipation)，也可稱為去極化(depolarization)，因為靜止膜電位從約-70~-80 mV (細胞內負外正，有極性)變成0 mV就是一種去極化(破壞極化)的動作。失去了膜電位的細菌便失去運動能力、失去部分抗藥性、失去細胞合成、分裂與ATP合成酶的功能，於是走向死亡，不管對生長中或是靜止的細菌皆有藥效。

但亦有研究使用金黃色葡萄球菌，發現daptomycin產生殺菌作用後(前10分鐘)，膜電位(右側Y軸)才慢慢消失，推估膜電位的消失是殺菌的結果，而非主要原因。但不論是何者，鈣離子對Daptomycin的殺菌力很重要，研究發現在沒有鈣的環境下Daptomycin對多數細菌的MIC > 64 μg/ml，而在0.34 mM、2 mM和5 mM CaCl₂中，MIC分別為2、1、0.625 μg/ml

 

同樣的機轉也可能發生在人體的肌肉細胞膜上，使其破洞，讓讓胞內物質流出，如CK (Creatine Kinase)、肌球蛋白等，即橫紋肌溶解。雖然發生率不高(2.8%)，但不建議與statin類併用，可能會增加肌肉細胞壞死的機率。橫紋肌溶解平均發生於用藥後13天(1-24天)，若CK>5倍上限且有症狀者或CK>10倍上限，建議停止daptomycin。

另外，daptomycin沒有治療肺炎的適應症，因為當他分布到呼吸道或肺部組織時，同樣具有親油親水端的肺部界面活性劑，會組成像是球狀的微胞(Micelle)並引誘daptomycin插入，如此便大大削減能真正作用於肺部細菌的抗生素濃度。順帶一提，曾經有人認為daptomycin會被肺部的界面活性劑消耗，所以IV後進入右心再通過肺循環回到左心的數量，無法用於治療左心的感染性心內膜炎。但臨床上使用8-12 mg/kg的高劑量依舊有療效，代表只有從血中分布到肺部的藥物才受界面活性劑消耗，其餘大部分藥物尚能安全的抵達左心產生療效。

 

參考資料

1.           Andrew D. G. Van Praagh, Tongchuan Li, Shuxin Zhang et. al. Daptomycin Antibiotic Lock Therapy in a Rat Model of Staphylococcal Central Venous Catheter Biofilm Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep; 55: 4081–4089.

2.           David Jung , Annett Rozek, Mark Okon et. al. Structural transitions as determinants of the action of the calcium-dependent antibiotic daptomycin. Chem Biol. 2004 Jul;11:949-57.

3.           https://twitter.com/AvrahamCooperMD/status/1321117304889970691