全解析系列-Pentoxifylline與他的快樂夥伴們

上圖看到的分子稱為Methylxanthine Derivative，其結構都源自左上角的Methylxanthine (甲基黃嘌呤)，自然界常見的是咖啡因(caffeine)、可可鹼(Theobromine)與茶鹼(Theophylline)

 

一、命名學:

l   咖啡因(caffeine)很直觀，因為從咖啡中萃取出來的成分。
coffee一詞最早源自16世紀荷蘭koffie, 阿拉伯qahwah，土耳其kahveh。1830年德國分析化學家Ferdinand Runge將從咖啡(Kaffee)分離出來的分子，加上化合物字尾-in= Kaffein，傳到美國變成caffe-ine

l   可可鹼(Theobromine)為可可樹(Theobroma cacao)主要成分，名字取自其學名Theobroma，希臘文字根Theo=god (因似西班牙文中的Dios)、broma=food，食物之王~最後再加上生物鹼字尾-ine得名。所以這裡的”-bromine”並非溴(Br)的bromine喔

l   茶鹼(Theophylline)來自茶葉、咖啡、巧克力、瑪黛茶中，這裡的Theo源自山茶科(Theaceae)，原來茶葉的學名也叫thea。希臘文葉子φύλλον= Phyllon，最後加上生物鹼字尾-ine得名。最早是1895年被萃取出來做利尿劑使用，1922年開始作為支氣管擴張劑治療氣喘與COPD。
* 葉綠素Chlorophyll= χλωρός, (khloros淺綠) +φύλλον (phyllon葉子)

* Aminophylline緩釋劑型的Phyllo-contin也是如此，後面contin是control release常用的字尾，如Oxy-contin  

l   Pentoxifylline…我就不知道怎麼命名的，"也許”是在橘色那塊地五個碳上有個O，所以penta+oxy+葉子素(fylline)~

二、臨床角色

l   Caffeine (Peyona for infu & oral soln 20 mg/ml)

1.         能抑制呼吸中樞adenosine R.，刺激呼吸，增加通氣量。治療原發性早產兒呼吸暫停，loading 20mg/kg IV 30min, then 5mg/kg IV 10min or PO QD

2.         坊間許多止痛藥”加強錠”，利用caffeine抑制adenosine 3收縮血管能力加強止痛效果，建議別晚上吃，會睡不著

l   Theobromine在台灣沒有藥用

l   Theophylline錠劑(速效、緩釋)、膠囊、口服液、注射液都有

主要機轉有二：

n   非選擇性抑制Phosphodiesterase(PDE) III與IV，減少cAMP被分解、活化pKA、抑制TNFα與Leukotriene (LT)合成，降低發炎反應。

n   非選擇性抑制Adenosine R. (A1,A2,A3)

1.         幫助支氣管擴張，或利用其抑制TNFα、LT等抗發炎效果，用於治療氣喘、COPD及支氣管痙攣。但治療區間窄，副作用又多，並不列在GINA guideline中，GOLD guideline也認為治療效果不顯著。通常做為LABA、LAMA、ICS以外不得已之後線合併藥物，且都建議用緩釋劑型(sustained-release, SR)，臨床上使用相對少。

²  急性支氣管痙攣 (COPD AE, asthma AE): LD 5-7mg/kg IV, then MD 0.4-0.6 (or 0.2-0.4) mg/kg/hr IV, keep conc. 10-15 mg/L (用ideal body weight計算，因為他不太分布到脂肪中，給法還有區分年紀、是否用過本藥，詳細請看uptodate)。也可考慮更水溶性的aminophylline，但β2 agonist效果更好，所以一樣少用。

²  多半使用緩釋口服藥，如Xanthium、THOIN，初300mg QD，3天後可耐受則可增加到400-600mg QD PO，建議白天吃，以免失眠。避免並服高脂食物衝高血中濃度。

2.         [off-label] 增加心肌收縮與心跳，在bradycardia停掉β blocker等降心跳藥物後若心跳還是升不起來，可考慮使用100-150mg BID, up to 900mg/day，不然就裝Pace maker，小心心悸、心律不整，增加心臟負擔，故HF者別用。

3.         [off-label] 輕微利尿，類似caffeine，會抑制腎小管Na再吸收

4.         DDI: 抽菸會induce CYP 1A2，增加25-35%代謝，需要增加劑量。其他常見藥物DDI如erythromycin, ciprofloxacin, allopurinol, SSRI抑制代謝增加濃度與副作用。高油脂食物增加peak conc.應避免。

5.         TDM: peak 5-15 mcg/mL，新生兒10-15 mcg/mL (IV loading後30min、IF後 4-6hr；短效PO後2hr、長效PO後4-12hr)。peak>20 mcg/mL出現中毒症狀：

²  CNS症狀：支氣管擴張(換氣過度)、焦慮、抖動、躁動、噁心、嘔吐、失眠、頭痛、抽搐、加重胃潰瘍症狀

²  心臟毒性：心跳過快、心律不整、低血壓

²  代謝毒性：高血糖、K⁺↓、Ca²⁺↑、HCO3↓、代謝性酸中毒

6.       心得：老藥，臨床上少用，可能後線用於控制氣喘、COPD。年輕人、抽菸讓藥效變差；CYP inh. DDI、高脂肪讓藥效變強。若遇到有在用此藥的病人，出現咖啡因中毒的症狀(焦慮、過度換氣、抽動癲癇、失眠、心跳過快心律不整…)，記得檢查一下是否有DDI

[複習]cAMP的角色: cAMP為神經傳導的secondary messenger，在心肌與平滑肌作用相反。 當腎上腺素(神經傳遞物質)作用於心肌β1 R.，ATP轉變成cAMP，活化protein kinase A (pkA)，磷酸化Ca通道，增加心肌內Ca，心肌收縮 當腎上腺素(神經傳遞物質)作用於氣管平滑肌β2 R.，ATP轉變成cAMP，使MLCK(Myosin light-chain kinase)磷酸化而失效，無法促進Ca增加，所以肌肉舒張 ref: egpat

l   Aminophylline錠劑、緩釋錠、針劑都有
aminophylline就是2個theophylline搭配ethylenediamine，增加了水溶性，但BA是原先的80%，效果更弱，更短效。雖然可以用在COPD與氣喘，但一樣副作用>療效，在指引中不被推薦使用，LABA或SABA都比較適合用於acute exacerbation。

既然guideline都不推薦這兩兄弟，那為何偶爾還是會看到老阿公在吃這個藥?我想可能是基於它可以抑制發炎反應這個效果，搭配ICS使用，可以降低COPD AE的發生率。根據這篇2015年英國的RCT，使用低劑量緩釋theophylline：

n   200mg QD PO：未抽菸、抽菸但<IBW 60kg

n   200mg BID PO：抽菸且>IBW 60kg

於第6與第12個月回診追蹤，COPD AE發生次數，發現low dose theophylline確實可以增加ICS效果，降低COPD AE發生次數。

l   Pentoxifylline為人工合成dimethylxanthine derivative藥物，特色為5-oxohexyl group，增加了脂溶性。比起theophylline與caffeine，他多了抗凝血相關的作用。其機轉很多：

n   降低fibrinogen，促進fibrinolysis，減少纖維可減低血液黏稠度。改善紅血球彈性/可塑性：用於預防中風

n   可抑制phosphodiesterase抑制血管內皮收縮，改善末梢血流：用於治療間歇性跛行(改善末梢血管循環)、預防中風

n   可抑制TNF alpha,IL-1,6及抑制嗜中性球活化來降低發炎反應 (免疫調節)：用於減緩蛋白尿與腎功能惡化、有人研究治療嬰兒壞死性腸炎、慢性肺病(Chronic lung disease)、川崎症但證據相對少

Pentoxifylline (Ceretal, Pentop, Fylin, trental 400mg都是緩釋劑型，多半full dose為400mg TID)

1. 正式許可證 : 末梢血管循環障礙、間歇性跛行 (400mg TID PO)，但效果劣於cilostazol。

衍伸的off lable use: 預防動脈粥狀硬化、心絞痛、腦中風、TIA、血管性失智，這些都有相關研究，可以試試看，但是沒有大型RCT，證據相對薄弱，且無法取代aspirin或P2Y12 inh，僅能搭配使用。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4746528/

 

2.  減緩蛋白尿與腎功能惡化 (400mg TID PO)

根據台大腎臟科陳永銘醫師的這篇文章

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5683556/

pentoxifylline的抗發炎與抗纖維化能力，在DM導致的CKD上，相較於非DM CKD，有較多證據能降低蛋白尿與延緩腎功能惡化 (甚至可能改善血糖控制與胰島素抗性)，與常見的RAS blockage機轉不同。因此建議DM-CKD病人除了ACEI/ARB可以再搭配本藥1200mg/day。

但是我覺得針對DM-CKD，RAS blockage、SGLT2i肯定是更有證據力的 (一方面pentoxyfylline也是老藥，不太可能有人會幫他做大型RCT，會搬到guideline上的機會不高，感覺都靠醫師自己的臨床使用經驗XD)，畢竟2023 KDIGO DM-CKD guideline與2023 ADA guideline裡面建議了好幾百次SGLT2i，但對pentoxyfylline隻字未提~至少它的證據不是非常有共識的。但在臨床上，許多醫院腎臟科的CKD的病人如果沒有出血的禁忌症，通常會用上這顆藥。

 

95%腎排(as活性代謝物)，若腎功能爛，記得調劑量
CC>80: 400mg TID
CCr30-80: 400mg BID
CCr<30: 200-400mg/day

副作用 相對輕，通常發生於腎功能爛但沒調整劑量。

l   GI症狀 (腹部不適、腸胃脹氣、消化不良、噁心、嘔吐)
所以建議與食物並服減少GI症狀(BA20-30%，first pass effect高)。

l   頭暈、頭痛、臉潮紅。也有類似咖啡因效果，AMI、HF者避免使用

l   降血糖藥效果 (類似Sulfonylurea)，使用前後，應注意血糖藥劑量調整

l   出血：增加warfarin、抗血小板藥物的出血風險，監測PT/INR…

 

衍伸治療: 透過抑制TNF-α、IL-6等物質來抑制發炎，可望用於治療severe alcoholic hepatitis