藥學筆記-doxazosin緩釋的半衰期反而更短??

某40歲病人腎動脈狹窄，ACKD，有高血壓，181/109，給了一顆Doxaben XL，血壓掉到118/68，表示頭暈了4hr

我們想減劑量，但緩釋劑型不能剝半，只好換藥，一查uptodate赫然發現doxazosin緩釋的半衰期15-19hr反而比速效錠(22hr)還短?? 為什麼???

 

Doxazosin PK

BA	速: ~65% 緩: 54-59%	食物不影響
Vd	1-2 L/kg很高，會進入組織
Protein binding	~98%
Time to peak	速: 2-3hr 緩: 8-9 (±3-4) hr
Duration	>24 hr
Metabolism	肝臟CYP3A4,2D6,2C9，成活性代謝物
T1/2	速: 22hr 緩: 15-19 hr	腎差不影響
Excretion	糞 (63%活性代謝物；4.8%原型) 尿 (9%活性代謝物)	肝差清除率-30%

Doxaben XL的劑型為controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS)，吃下肚後，透過吸水膨脹下方聚合物層，將藥物以穩定零級速率從雷射洞口推出。其他像是Adalat OROS, Nifedipine S.R.F.C., Invega都是類似的設計

根據這篇doxazosin的PK研究，doxazosin劑量在1-16mg之間劑量與濃度呈線性。

l  速效劑型如Doxaben2mg或Dophilin 2mg，不管是for BPH or HTN都建議從1mg QD開始titrate，每7-14天劑量翻倍up to 8mg QD(BPH), 16mg QD(HTN)。

n   因為速效吃下後會產生一個較高的peak conc.可能出現first dose side-effects (phenomenon)尤其是老人姿勢改變時，如姿勢性低血壓、頭暈眩、甚至昏厥(syncope)，或是因為低血壓而反彈性心搏過速，也可能因為罕見的bezold-jarisch reflex導致心搏過緩。

l  緩釋GITS劑型如Doxaben XL 4mg，則因為緩釋flatten the curve，減少濃度波動，減少high peak，減少first dose side-effects，減少姿勢性低血壓，所以可以一開始就從4mg QD開始吃，縮短titrate的時間，適合老人家使用。建議可以HS吃，這樣就算暈眩也正在睡覺~

Figure2.單一劑量後

看到空腹速效與緩釋peak濃度差不多，速效2-3hr達 peak、緩釋14-16hr達 peak，但最終半衰期差不多(緩:15-16hr, 速14hr)。飯後的緩釋C max和 AUC分別+ 31%和+18%，但不顯著 (P <0.05)。

 

Figure3.給藥第七天達穩定態後
看到速效4hr達 peak，t _1/2 =20.5hr；緩釋8-9hr達 peak，t _1/2 =18.6hr。再次應證，兩者半衰期差不多，緩釋只是為了flatten the curve並非拉長半衰期。

 

Figure 5.看到平均71歲的老年人吃了緩釋錠代謝可能慢一點點，但都沒有顯著差異

 

結論：
doxazosin的GITS緩釋劑型延緩藥物釋放，Cpeak降低為1/3，Tmax拉長成3倍，Cmin不變。

減少副作用(姿勢性低血壓)，加快劑量titrate，起始劑量可從4mg開始用。年紀性別飯前飯後都不太影響其PK。半衰期其實沒有顯著差異

如果這病人吃Doxaben XL 1# QD會暈眩血壓低，改成doxazosin 2mg QD預期他的peak還是高於緩釋錠，應該還是會暈，也許讓他HS吃Doxaben XL可以試試~