肌肉藥理學-第五集-橫紋肌溶解原因

橫紋肌溶解(Rhabdomyolysis)一詞最早是由義大利醫師Antonino D’Antona於1908年西西里的美西納大地震(Messina earthquake)描述了受壓傷患者出現crash syndrome引發的症狀。(但也有人說是在1812年拿破崙行軍的士兵被注意)

導致橫紋肌溶解的原因很多，但最終結果都是肌肉細胞破壞，內容物 (CK, LDH, aldolase, ALT, AST, e^-) 流出進入血液循環，引發後續的問題。包括hypovolemia、 AKI、肌肉水腫疼痛、compartment syndrome、可樂色尿(Myoglobinuria)、DIC、心律不整，從輕症到重症都有。臨床上常使用對肌肉受損較具敏感的CK (Creatine kinase)又稱CPK(Creatine phosphokinase)來幫助診斷*，正常值約為26 ~ 192 IU/L，沒有明確的上限，通常大於3-5倍(約1000 IU/L)就可以懷疑橫紋肌溶解，但此時可能只有lab data finding，無明顯疼痛；但大於5000 IU/L就有可能引發嚴重AKI，源自肌紅蛋白(myoglobin)大量分解成ferrihemate、globulin cast阻塞腎小管或直接造成毒性，並使尿液呈現可樂色。

*肌紅蛋白在血中的半衰期短，僅2-3hr，被腎臟排出或代謝成bilirubin，約6-8hr幾乎全數消失。相比之下，CK半衰期1.5天，肌肉受損後約12hr看到數值上升，1-3天達到peak，3-5天下降。所以主要使用CK來診斷橫紋肌溶解。

原因可以粗分成3大類，肌肉過度運動、直接傷害與A肌肉TP不足

1.          過度運動：

n   平時沒做訓練，一下過度運動(馬拉松、重訓…)肌肉拉傷，又稱white-collars rhabdo~(菜鳥仔肌溶解)。特別是在大熱天，大量出汗，hypovolemic，肌肉缺少血液供應氧氣，demand又高，肌壞死。

n   癲癇(status epilepticus)、delirium tremor導致肌肉過度抽搐。或是垂死夢中驚坐起那種抽筋也會CK↑但只要不持續抽，不至於肌溶解

n   藥物、毒物、毒品導致肌肉過度抽搐

             i.     Neuroleptic malignant syndrome (NMS)： Antipsychotics與Antidepressants如Phenothiazine類藥物 (chlorpromazine, prochlorperazine)、haloperidol、TCA 、SSRI…等，過度抑制中樞Dopamine R.，位於下視丘(造成高溫、自律神經失調)、黑質紋狀體(類帕金森症狀，如抖動、僵直)、與脊髓。也會促使周邊肌肉的鈣離子釋出加重肌肉僵直。長期使用的多巴胺補充劑(for帕金森氏症)突然停藥也會。

            ii.    Serotonin syndrome：SSRI、SNRI、Bupropion、TCA、MAOI、Anti-migraine medications (carbamazepine、valproic acid、triptans)、opioids、Lithium、毒品 (LSD, ecstasy, cocaine and amphetamines)、Linezolid、Ritonavir…等，劑量過高或合併使用，作用於5-HT1A與5-HT2A receptor，可能出現高燒、肌肉過度抽搐

            iii.     Malignant hyperthermia：較常見於吸入性麻醉藥，如halothane, desflurane, enflurane, ether, isoflurane, sevoflurane, 或肌肉鬆弛劑如succinylcholine，造成發燒、心跳過快、肌肉過度抽搐

             iv.     毒品：Amphetamine、methylphenidate、cocaine、ketamine、MDMA、LSD…等活化交感神經肌肉過度收縮，加上血管收縮，供氧不足，壞死。

             v.      毒物：鵪鶉、知更鳥、燕雀等料理，該鳥類吃過hemlock毒參，其生物鹼對鳥本身沒事，但人吃了出現交感神經興奮、肌肉抽搐…等症狀。其他如中毒的小龍蝦、毒香菇也有類似情況。

2.          直接傷害：

n   車禍、地震等造成壓傷(crash syndrome)、臥床、昏迷等長時間壓迫導致肌肉損傷(尤其是缺氧>2hr)。也可以是藥物如BZD、安眠藥、麻醉藥、鎮靜劑導致病人昏迷而長時間壓迫。橫紋肌溶解通常是發生於再灌流(reperfusion)之後，為了補償缺氧債，微血管通透性大增，水分都流進肌肉組織，造成血管缺水，但局部水腫，同時帶來大量的PMN與發炎物質，也產生自由基連同Ca活化的calcium dependent phospholipase與protease進一步溶解細胞膜與促使肌細胞凋亡。

n   長期虐待、體罰之皮肉傷

n   燒傷、炸傷、高壓電傷、雷擊直接破壞肌肉細胞

n   Daptomycin可能直接在肌肉細胞膜上開洞

n   病毒(influenza A&B、COVID-19、EBV、HSV)、細菌(legionella、Group A strep.、staphylococcus、salmonella、clostridium toxins)、立克次體感染造成肌肉發炎、壞死

3.          肌肉ATP不足：

n   CO中毒、Shock、動脈阻塞、embolism、止血帶、極低溫血管收縮，導致組織缺氧ATP合成不足，肌肉壞死

n   Statin 抑制HMG-CoA reductase，結果連帶抑制了Coenzyme Q10合成，他是粒腺體有氧呼吸最後電子傳遞鏈(E.T.C.)中，負責傳遞電子的其中一個分子，少了他ATP無法合成，肌肉壞死。

n   Zidovudine (NRTIs)可能抑制肌肉細胞中粒線體DNA的合成，抑制ATP合成，肌肉壞死

n   電解質失衡：低血鉀抑制肌肉肝醣分解，抑制血管擴張、低血磷缺乏ATP合成原料、低血鈉會造成肌肉組織水腫，高血鈉也有可能。

n   酒精過量本身會傷害肌肉細胞，也會引起電解質失衡，喝到昏迷倒下則長時間壓迫，肌肉壞死。

n   遺傳代謝問題
都是營養素的分解酵素出問題，最終無法產生ATP而肌肉壞死。

             i.          糖解作用ATP合成的酵素缺乏：McArdle’s disease (myophosphorylase缺乏)、Tarui’s disease (phosphofructokinase缺乏)、lactate dehydrogenase缺乏、粒線體respiratory chain enzyme缺乏…

            ii.         脂肪代謝酵素缺乏：carnitine palmitoyltransferase I & II(CPT I&II)缺乏

            iii.        嘌呤代謝酵素缺乏：myoadenylate deaminase缺乏、Duchenne’s muscular dystrophy

 

上述的各種原因，最終導致肌肉受損，細胞膜破裂，細胞外Na湧入細胞內，水分跟著滲透壓進入導致肌肉水腫，compartment syndrome壓迫周邊肌肉組織連鎖死亡；初期大量細胞外Ca湧入細胞內(低血鈣)，活化calcium dependent phospholipase與protease進一步溶解細胞膜，並破壞Na-K-ATPase的作用，肌肉缺乏能量，於是壞死。肌肉內物質流入血中，造成高血鉀、高血磷，高尿酸血症(核酸的嘌呤代謝)、高血鈣(後期)、DIC(thromboplastin流出)、AKI。

造成AKI的機轉

n   肌肉中釋出大量的肌紅蛋白(myoglobin)使尿液呈可樂顏色，但不含紅血球。

n   在pH<5.6的尿中分解成具腎毒性的ferrihemate

n   其血基質(heme)上的Fe²⁺氧化成Fe3+產生具腎毒性的自由基，並促endothelin, TXA2s, TNF-α, isoprostane(血管收縮)釋放，與抑制NO的釋放，淨結果使腎血管收縮，血流減少

n   加上形成cast的globulin與尿酸結晶堵塞使腎臟過濾率急性下降。