六、藥物介紹 [三]
<DDI>
l enzyme-inducing AED包括phenytoin, carbamazepine,
phenobarbital。
長期使用還會把體內的vit D代謝掉，容易骨鬆
l CBZ會增加MAOI, TCA的毒性。CBZ的pb高，會取代其他藥物的pb而釋出之(如warfarin, salicylates、口服降血糖藥)。Clarithromycin, Erythromycin會抑制carbamazepine的肝臟代謝，而增強其藥理與毒性
l 簡單說，老藥就是DDI多，要小心
<排泄途徑>
坦白說這網路上找到的reference有點亂，但作為藥師，我們care的是需要肝腎功能劑量調整與否? 所以如果以原形藥(或活性代謝物)經腎排出的比例高的話，就需要腎調，不然活性藥累積體內，輕則嗜睡暈眩、重則心臟、血管、血球…各種問題。下面簡單整理肝腎調整與否，詳細的請去看ref [4]這篇寫得很好。
基本上，老藥(CBZ,PHT,VPA)多半肝代謝比例高，protein binding高，腎功能不太影響，反倒是肝爛alb低，free form就會增加，需要肝調。
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PHT
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l 高protein binding，不用腎調(even ESRD)，也不被HD洗掉，不過alb校正公式的參數記得要改。
l phenytoin血中濃度越高半衰期越久，請TDM
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VPA
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高protein binding, 不太需要腎調，但free VPA可能增加，請TDM
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Phenobarbital
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l HD部分移除，嚴重爛腎者才會影響濃度
l CCr< 10 mL/min 給Q12-16H
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CBZ
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高protein binding，主要肝代，<1%原形腎排。腎病不影響protein binging，幾乎不腎調
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Lamotrigine
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l moderate to severe RF劑量需要調降一些些
l HD不會洗掉太多
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OXC
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Ccr>
30 mL/min不需腎調
Ccr< 30 mL/min劑量減半
Ccr< 10 mL/min (ESRD)劑量應更保守
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Levetiracetam
給我腎調！
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l 66%原形腎排，腎調有分IV、oral IR、oral ER不太一樣，不過常見的keppra是一般IR膜衣錠
(CCr單位mL/min/1.73 m2)
CCr >80: 500-1500 mg q12h
CCr 50-80: 500-1000 mg q12h
CCr 30-50: 250-750 mg q12h
CCr <30: 250-500 mg q12h
l 不用肝調
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Topiramate
給我腎調！
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l Ccr<70 mL/min/1.73 m2 劑量 -50%
l HD可洗掉，建議補post-HD dose
l 不用肝調
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Gabapentin 給我腎調！
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l Protein binging <3%、水溶性、低分子量→4hr HD可洗掉50%，所以需要補post-HD dose
l 藥品不經肝代謝，免肝調
l 100%原形腎排，clearance 正比於 sCr
CCr< 50 mL/min 劑量 -50%
CCr< 30 mL/min 劑量 -75%
CCr< 15 mL/min 劑量 -90%
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Pregabalin
給我腎調！
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l Protein binging 0%、水溶性、低分子量→4hr HD可洗掉50%，所以需要補post-HD dose
l 藥品不經肝代謝，免肝調。
l 100%原形腎排，clearance 正比於 sCr
l 跟gabapentin根本雙胞胎，只是他的腎調更複雜，自己去查uptodate
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Vigabatrin
給我腎調！
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l Protein binging 0%、水溶性、低分子量→HD應該也會洗掉不少，但沒有資料，可能不用補
l 藥品不經肝代謝，免肝調。80%原形腎排
CrCl 50-80 mL/min劑量 -25%
CrCl 30-50 mL/min劑量 -50%
CrCl 10-30 mL/min劑量 -75%
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Lacosamide
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l Protein binging 15%、40%原形腎排
l CrCl <30 mL/min 劑量-75%
ESRD 劑量-15%
4hr HD可洗掉50%，考慮post-HD加回50%劑量
l 輕到中度肝病：劑量 -75%
重度肝病：沒資料，不建議使用
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Zonisamide
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l Protein binging 50%，但更喜歡bind to RBC
l 35%原形腎排
l CCr<50就不太建議使用，因為沒data…有啦，廠商有資料說給了300mg in CCr<20的病人，結果AUC增加35%
l 總之就是慢慢titrate
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Rufinamide
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l Protein binging 34%
l 極度肝代謝(hydrolysis by carboxylesterases)，不經過CYP
l <2%原形腎排
l 不需要腎調、也不需Post-HD dose
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l 活性分子腎排比例高者，很容易就需要腎調者：gabapentin, levetiracetam,
oxcarbazepine, pregabalin, tolpiramate, vigabatrin
七、藥物的選用 (2013國際抗癲癇聯盟(ILAE))[5]
有些藥用在特定的癲癇就是比較有效…
l 成人partial seizure：兩新兩舊CBZ, PHT,
levetiracetam, zonisamide(level A)、VAP為levelB
l 小孩partial seizure：OXC(level A)
l 老人partial seizure：Gabapentin, lamotrigine
(level A)
l 小孩absence seizure：ethosuximide, VAP(level A)
但VPA在兒童有引起嚴重中毒性肝炎 (toxic hepatitis)的案例，台灣又沒有ethosuximide，改用lamotrigine(level C)試試
組合藥、add-on藥，該怎麼選
l 當然是先一種藥，若是恰當，有47%病人不會再發作。所以多半不會一開始就組合藥下去。用到第二種藥，會再多13%病人不再發作。但用到第三種藥就只剩多4%的人受惠。
所以頑固型癲癇的定義：用了兩種以上的藥，劑量都調到max還無法有效控制者。
l 真要組合的話：第一個選廣效(VPA, topiramate)，第二個選較不會有DDI的新藥(lamotrigine, keppra)，如VAP + lamotrigine是個還不錯的常見組合藥。
l 也可以兩種藥選用不同機轉：當第一個藥，Na ch. inh的OXC沒效，加上Ca ch. Inh的pregabalin
l 考慮共病症：
1.
有慢性神經痛、纖維肌痛者：優先考慮gabapentin(Neurontin),
pregabalin(Lyrica), OXC(Trileptal), VAP(Depakin)
2.
有偏頭痛者：考慮Topiramate(Topamax)
, Gabapentin, VAP
3.
有慢性失眠、焦慮者：考慮pregabalin,
tiagabine(Tiabine), clobazem(Frisium), clonazepam(Rivotril)
4.
合併其他精神性疾患者：VAP, CBZ (Tegretal),
lamotrigine (Lamictal)可以穩定情緒，尤其VAP可以穩定情緒這件事很常被學長姐拿來考學生，也是因為他在精神科真的很常開，反而不是for癲癇用的。反之keppra可能誘發急性精神病，這邊就不適合用囉
5.
肥胖者：topamax, zonisamide(Zonegran)可以變瘦歐
l 若病人真的變成頑固型癲癇，那藥物對他效果差，考慮腦部手術(若有明顯病灶)、deep brain stimulation、vagus nerve stimulation甚至有人嘗試生酮飲食
八、藥吃多久??
癲癇 不太可能cure(痊癒)，因為不保證之後會部會復發，所以通常只用resolved(緩解)，須符合以下其一情形：
1.
若被診斷的epilepsy
syndrome已過了好發作的年齡。如west syndrome，但病人已成年，發作機率大大降低。
2.
病人已>10年沒發作，且最後5年沒用藥
Ref:
1.
https://www.cgmh.org.tw/cgmn/category.asp?id_seq=1609162#.YNflyJgzbIV
2.
https://vghtpe2015.hihost.com.tw/infors_view.php?minfoid=45&lmenuid=6&smenuid=16&pm=B04
3.
Jorge J Asconapé. The selection
of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults. Neurol
Clin. 2010 Nov;28(4):843-52.
4.
Jorge J.Asconapé. Chapter 27 -
Use of antiepileptic drugs in hepatic and renal disease. Handbook of Clinical
Neurology. Vol 119, 2014, Pages 417-432 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780702040863000278?via%3Dihub
5. Tracy Glauser. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013
https://doi.org/10.1111/epi.12074
6.
難治型癲癇的合理多重藥物療法。謝向堯醫師 https://www.cgmh.org.tw/cgmn/category.asp?id_seq=1609162#.YNflyJgzbIV
