熟悉的陌生藥-vinca alkaloids

今天要來分享vinca alkaloids(日日春 生物鹼)，這是一類抗癌藥，而且是個元老級，1954年被分離出來的藥物。說到他的歷史可真是有趣，自從一二戰使用芥子氣後，科學家發現有些物質會導致骨髓抑制、血球降低。咦!!!!!!這結構改一改，不就可以拿來治療血癌或淋巴瘤嗎?於是開啟了大癌症藥物時代，大家都來合成抗癌分子…

其中，vinca alkaloids…其實是誤打誤撞的結果@@

某個加拿大的科學家在1920s成功純化了胰島素，可以降血糖耶XD

聲名大噪的他嚐到甜頭，於是開始想找尋其他也可以降血糖的天然物，在偶然機會下，從他的黑人同事得知，在馬達加斯加傳統療法中，會喝日日春花的葉子泡的茶，來控制血糖。於是他弄到茶葉後，泡給大老鼠喝

“什麼?根本沒效!!”

“不行，我堂堂胰島素大師，怎麼可以失敗”

於是他索性把日日春的萃取物直接打進大老鼠的血管

然後呢? 然後他就死掉了

恩恩...不EY啦，就跟你把柳橙汁打進血管中，也會死掉一樣。

“欸！等等，不一樣啦，大老鼠是死於白血球驟降的感染。老師，我們是不是不小心找到了治療血癌的藥物?”

“哼！你懂什麼！我本來就是要找癌症藥，我堂堂癌症大師說一是一”

最終在1954年，利用色層層析法(沒錯，就是你在普生實驗分離葉綠素那招)分離出了日日春抗癌的活性分子，將他命名vincaleukoblastine(日日春白血球爆破素)簡稱vinblastine。是說這分子可是得來不易，500kg的日日春葉子只能提煉1g的vinblastine，可說是濃縮再濃縮，提煉再提煉；同時，一家名為Eli Lilly的藥商也分離出了一個有效成分，命名為vincristine。

這兩個分子，都是靠抑制細胞微管的合成，將快速分裂的細胞釘死在M期(傳統化療沒有specificity屬於通殺型，所以副作用才那麼多)。剛好與抑制維管分解的taxane類機轉相反。雖然只有一個官能基的差別，但適應症、劑量與副作用卻大不相同。因為vinblastine的脂溶性較佳，進入細胞後容易被trap在細胞膜中，較少作用於神經、反之vincristine較極性，所以神經毒性強，但因為無法穿過BBB，所以多半是周邊神經或自主神經毒性，如肌腱反射、便秘...相較之下vinblastine則主要是骨髓抑制較明顯。兩者都有導致Ischemic heart disease的風險，要注意。兩者在動物實驗都有致畸胎性，建議懷孕避免使用，或至少33周之後才用。

就適應症方面Vincristine多用於ALL, CLL (或hodgkin’s lymphoma, NHL)，而vinblastine多用於hodgkin’s lymphoma, 晚期睪丸癌、乳癌，這與他們能否分布到該腫瘤細胞中，並達到足夠濃度有關。但你會發現到，平平攏是血液癌症，為何無法用在AML, CML這類的骨隨前驅物衍伸的血癌，只能用在淋巴細胞癌呢?

那是因為骨髓線的血球，特別是嗜中性球、單核球、巨噬細胞和部分樹突狀細胞體內都有一種分解酵素myeloperoxidase (MPO)，作為他們吞噬病原後的分解工具，同樣也可以分解進入細胞的vinca，但淋巴球就沒有，所以vinca才只對淋巴球癌症有效。[1]

而在使用劑量上，以HL為例

vincristine 1.4 mg/m2 (max 2) on D8 of a 21-day cycle

vinblastine (ABVD) 6 mg/m2 on D1, 15 of a 28-day cycle

因為vincristine對微管的親和力>vinblastine所以劑量相對低很多

另外，兩者為肝代謝，膽汁排出，所以不需腎功能劑量調整歐

最後，你一定會常常看到他的處方下面警示，發疱性(vesicant)、外滲小心之類的，因為植物生物鹼(vinca, etoposide)與其他刺激性藥物外滲冰敷不同，他需要熱敷Q15min for 1 day，加速代謝掉毒素，並且還要給予玻尿酸酵素hyaluronidase (150 units/mL)，外滲1ml就給1ml。沒錯，它的作用就是把組織中的填充物玻尿酸分解掉，讓外滲液可以流到其他地方，減少局部組織接觸高濃度藥物的傷害

好啦，以上就是今天介紹的vinca alkaloids，記得別亂吃路邊的日日春歐XD

Ref:

1. Schlaifer D et al. Myeloperoxidase: an enzyme involved in intrinsic vincristine resistance in human myeloblastic leukemia. Blood. 1993 Jan 15;81(2):482-9.