Sulfonylureas跟meglitinides差在哪裡? CKD病人怎麼選?

病房有個阿嬤CKD 4(eGFR<30)，HbA1C 7.0，手抖+個人原因不想用胰島素筆針或GLP1 agonist(也不符合健保)，我們只能給口服降血糖藥物控制。腎太差所以metformin與SGLT2i都不太適合，那基本上只剩下SU、meglitinide、TZD、DPP4i與Acarbose了，該怎麼選好? SU與meglitinide又有什麼區別呢?

陳建豪藥師 https://epaper.ntuh.gov.tw/health/201401/project_3.html

l   SU、meglitinide與血糖上升都會抑制K-ATP ch.的K+流出，使膜電位升高，Ca2+流入促使胰臟β cell分泌insulin，其降A1C效果不錯，與meglitinide類並列口服降血糖雙雄。差別是meglitinide與sulfonylurea R.的親和力差，接上作用一段時間馬上就分開，所以只能短效降血糖，通常15 min before meal

THE LANCET ,Vol 358, Nov 17, 2001

l   Sulfonylureas

一代SU容易低血糖、CV death、低血鈉，所以多半已經淘汰，我們現在用的gli-開頭的都是二、三代SU，較安全。其中根據Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:43這篇network meta-analysis，glimepride(Amaryl)與gliclazide(Diamicron)在all cause death與CV death的表現上都較優秀，剛好就是北榮僅存的兩位SU。Amaryl與Diamicron MR duration皆>24hr，所以通常QD即可，但amary (max 8mg/day)…見過1# TID給；diamicron MR (max 120 mg/day)…見過2# QD給，每3個月追蹤一次A1C。

值得注意的是，根據GUIDE study，glimepiride發生低血糖(<54 mg/dL)的機率顯著多50%於diamicron MR，但降A1C能力相似。

n   不過下列情況身就容易低血糖，也應注意

u  剛運動完

u  漏吃一餐

u  營養不足者

u  酒精中毒者

u  腎、心、GI有問題者

u  正在使用salicylates, sulfonamides, fibriates(如 gemfibrozil),  warfarin

 

n   SU的protein binding都>95%，不容易受HD影響，但腎爛ESRD若蛋白尿流失，可能會讓游離態增加，降血糖力↑，所以才說start low。

n   單純爛腎尚未HD者，用amaryl或gliclazied皆可，但Armaryl會被肝CYP2C9代謝成尚具有33%活性的分子M1，60%透過腎排出；相較之下gliclazide幾乎全經由肝CYP2C9 and CYP2C19代謝成無活性物，僅<1%原型腎排。所以腎差到要HD者推薦用gliclazide劑量不太需要改。另外劑量轉換，80 mg gliclazide速效型=30 mg MR緩釋劑型

n   若是DM同時要降低CV risk，根據CAROLINA trial首推amaryl：

根據1960年代的UGDP trial，使用第一代SU tolbutamide與placebo、insulin比起來 CV death更高。可能的機轉是SU抑制心臟的SU R.，減少了ischemic preconditioning (側枝循環的生成)，導致萬一MI的時，會較嚴重，所以不少人因此不喜歡使用SU。但是現在已經無人在用第一代SU，根據這篇文章所說https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15467178/
2代SU，如amaryl, gliclazide比較不會抑制心臟的SUR，可能較無CV rsik。

真正讓二代SU站穩腳步的是CAROLINA trial：
2019年linagliptin跑去挑戰glimepride (in早期DM(A1C 6.5-8.5%)，看CV death、MI、中風之比例，追蹤6.3年，結果很落漆的都一樣，降A1C效果也一樣，唯一就低血糖風險較低而已。所以意外地捧紅amaryl in CV death prevention，這告訴我們沒事別亂去招惹SU，可能弄得一身腥。

n   SU畢竟含有sulfonamide group，小心磺胺過敏

n   Insulin與促insulin分泌的藥物與TZD都可能變胖

l   Meglitinides

l   meglitinide是從glibenclamide將sulfonylurea替換成COOH而來，同樣是作用於胰臟β cell，K-ATP ch.的sulfonylurea R. (SUR)，但因為結構改變，他SUR的親和力減弱，接上立即作用一段時間後，馬上就分開，所以只能短效降血糖，通常15 min before meal，適合飯後高血糖其餘時間正常者。

l   目前北榮有的兩個glinide：Repaglinide與Mitiglinide 兩者原型腎排皆<10%，適合用於爛腎人。腎差start low dose即可，兩藥物的比較，請見這篇http://magicdrugstore.blogspot.com/search/label/repaglinide

l   DDI：Repaglinide經由CYP2C8代謝，gemfibrozil (Strong CYP2C8 Inhibitor)會增加他5-8倍AUC，大大增加低血糖風險，所以不可以並用。但Mitiglinide是由肝臟UGT1A9 與 1A3 glucuronidation代謝，DDI較少。

l   劑量：Repaglinide初0.5mg TID 15min before meal, max 4mg TID

l   跟二代SU一樣沒有明顯CV risk，根據這篇retrospective cohort study
J Diabetes Complications. 2015 Mar;29(2):196-202.
比較ischemic heart disease而住院的病人，使用gliclazide, glyburide或 repaglinide，30天的死亡率、AF, stroke, HF以及MI的發生率…沒有顯著差異。

l   所以寫到這裡你知道SU與glinide的差別了嗎?

	Glimepride/gliclazide MR	Repaglinide/mitiglinide
吸收率	~100%	60% / ?
Onset	較慢~2hr	較快15-30min
Duration	較長24hr (短效Diamin 10hr)	短短 4-6hr
T1/2	5-9/16hr (Diamin 10 hr)	短短1-2hr
Protein binding	~100%	~100%
代謝	CYP2C9, CYP2C19	CYP2C8,3A4 / UGT1A9,1A3 glucuronidation
排泄	Urine (60%;多為M1,M2)/ Urine (60-70%; <1%原型)	Feces (90%; <2%原型)/ Urine (>90%; <1%原型)
低血糖	較容易(因為較長效)	相對好一些

Ref:

Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Uptodate 

[其他類藥]

l   TZD induce bladder cancer, HF(搭配SGLT2i 利尿似乎不錯)

n   胰島素敏感性上升，促進脂肪細胞分化增加，變胖(但是將內臟脂肪轉變成皮下脂肪，所以可以改善脂肪肝)

n   腎功能差就吃1顆 30mg QD

l   DPP4i透過抑制DPP4酵素分解GLP-1，讓他得以促進後續insulin分泌、促進glucose儲存進肝臟與肌肉、抑制昇糖素分泌、降低食慾、減緩胃排空、降低醣類吸收速率…

n   雖然說GLP-1本身有降血脂、排Na排水、增加心肌收縮力、幫助冠狀動脈側枝循環等心血管保護作用，但因為DPP4i是間接增加GLP-1，就不像當紅炸子雞GLP-1 agonist有如此直接保護力，甚至saxagliptin與alogliptin還會增加HF的風險，使用須注意，有些醫院甚至就不進這兩藥了。

n   另外DPP4i寵兒，不用腎調的懶人藥Trajenta其實是這類藥用中降A1C最弱的~懶是有代價的。不然你就要去選擇其他需要腎調的藥物。

 

James G. Boyle. Cardiovascular benefits of GLP-1 agonists in type 2 diabetes: A comparative review. August 2018Clinical Science 132(15):1699-1709