結構藥學~cefmetazole, cefoperazone與flomoxef誰比較會出血?

我們知道，cefamycin類(小牙籤)抗生素中cefotetan與cefmetazole有N-methylthiotetrazole (NMTT) side chain，另外brosym裡的cefoperazone(非cephamycin)也有NMTT，這個NMTT效果與warfarin一樣，其結構剛好可以卡住vitamin K epoxide reductase (VKOR)，讓Vit K無法還原，便無法活化凝血因子2,7,9,10，下游的prothrombin無法活化成thrombin，造成出血(GIB, Hb↓, INR↑,肺泡出血)，另外，如果殺死腸道合成vit K的細菌，如Bacteroides spp., Enterobacteriaceae, enterococci也可能造成vit K不足，INR↑而出血

 

下圖為84歲阿公發燒WBC↑CRP↑懷疑UTI，給了CMZ 1g Q12H(腎差)。
給到第14天，病人突然呼吸不順，SpO2 74%，Chest CT showed GGO，Hb 降2.8, INR 從1.08→>7.5，no tarry stool, 但咳血→懷疑是CMZ導致的INR升高，肺泡出血。

 

所以DC CMZ，給FFP 6U ST, RBC 2U ST, Vit K2(MK-4) 10mg QD，三天後INR回歸正常。

Case Rep Med. 2019; 2019: 3574064. https://europepmc.org/article/med/30805005

 

https://europepmc.org/article/PMC/4963104

從這個case-control 我們可以知道，CMZ用久了是可以造成vit K不足而INR↑出血，論出血風險CMZ的OR為2.9倍、brosym為4.6倍，但因為該研究屬於case-control，也許有selection bias或其他bias存在，我們只能說兩者都有出血風險，若同時：

l   有使用抗凝血藥(如warfarin、DOAC…2倍)

l   爛肝(1.7倍)…生不出凝血因子

l   營養差(1.4倍)…沒原料做凝血因子

l   6個月內曾大出血(2.5倍)

l   ESRD或洗腎(我自己加的)

則更須小心。不過一般來說，若你本身vit K濃度正常，是不會那麼容易出血的，至少我們一般內科(感染科)病房，不會常規給vit K就是了。但也許有些人內生性VKOR比較低(VKORC1基因使然)，那他就會相對容易出血。

研究裏頭也提到oxacephem類的latamoxef (Moxalactam)也具有NMTT，能造成血小板凝聚功能受損(我覺得也會抑制VKOR)。那同屬oxacephem類的Flomoxef是否也會??

我們可以看到flomoxef在NMTT的結構做了改變，變成N-hydroxyethyl thiotetrazole (NHTT)，這樣是否代表他無法再影響PLT，也卡不進去VKOR的位置，就不用那麼擔心出血了呢?

 

根據Eur J Clin Pharmacol. 1991;41(5):503-4.研究發現，flomoxef需要超過in vivo治療濃度才會抑制PLT凝集，所以免驚！再來，根據台大的研究: Use of Cephamycins and the Risk of Hypoprothrombinemia and Hemorrhagic Events: A Hospital-Based Retrospective Cohort Study，flomoxef不會顯著影響INR。另一個個研究Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993 Mar;31(3):148-52.也是發現將oxacephem 3’位的NMTT改成NHTT後INR, PTT, fibrinogen, factor 2,7,10, protein C, S, AT III都沒有影響。

根據這篇台大做的健保資料庫分析，出血或血小板低下風險aOR為：
cefoxitin             0.83 (0.33–2.08)
flomoxef             1.35* (1.09–1.67)
cefmetazole       2.88* (2.08–4.00)
cefoperazone    4.57* (2.63–7.95)

當然健保資料庫分析會有bias，可能病人吃了什麼自費的藥物、保健食品、當歸湯影響了凝血功能我們不知道，但這四個藥物的出血趨勢還是可參考的。Flomoxef雖然是NHTT相對出血風險低，但不是0，所以使用期間還是要f/u INR啊。

所以我們得出了一個結論：

抑制VKOR增加INR而出血的風險：cefoperazone(brosym)與cefmetazole都要小心INR↑與出血，而flomoxef則相對安全一些

 

 

 

Use of Cephamycins and the Risk of Hypoprothrombinemia and Hemorrhagic Events: A Hospital-Based Retrospective Cohort Study

收案條件:

l   20歲以上

l   在臺大醫院急診或住院使用>48hr之IV cefmetazole與flomoxef（定義為study antibiotics）；amoxicillin/clavulanate、ampicillin/sulbactam、cefuroxime、cefotaxime和ceftriaxone（定義為reference antibiotics）

觀察期間為開始用藥到endpoint、換藥、結束後7天

Endpoint:

l   INR增加大於1.5倍

l   出現出血相關事件（以ICD-9-CM code找出有出血診斷者後，透過病歷回顧確認發生於用藥後）

 

結果：

共兩萬多人，平均64歲。

l   Cefmetazole: INR顯著增加（adjusted HR 2.28; 95 % CI 1.82-2.86）
           顯著出血（adjusted HR 2.80; 95 % CI 1.74-4.50）

           - 以GI Bleeding最多(41 %)，其次泌尿生殖道出血(35%)  

l   Flomoxef: INR與出血 皆不顯著

l   Risk factor:

n   觀察期間內有使用過warfarin（adjusted HR 12.31; 95 % CI 8.47-17.88）

n   肝功能不全（adjusted HR 2.90; 95 % CI 2.32-3.84）

n   有肝炎或肝衰竭病史（adjusted HR 2.09; 95 % CI 1.64-2.65）

n   腎功能不全（adjusted HR 1.96; 95 % CI 1.55-2.48）

n   alb低下（adjusted HR 1.81; 95 % CI 1.38-2.38）

 

結論是如果病人肝腎爛，INR本身高，alb低，那出血風險高，可以的話就選flomoxef，若使用cefmetazole請留意Hb, INR, GI bleeding sign(如stool OB)，必要時可以給個Vit K 2.5-10 mg IM, SC or slow IV

 

Ref:

董曼翎。以回溯性世代研究探討Cephamycin類抗生素造成低凝血酶原血症與出血風險。http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/52763