Recommendations and
guidelines for the treatment of Clostridioides difficile infection in Taiwan. J
Microbiol Immunol Infect . 2020 Apr;53(2):191-208.
5th Guidelines Recommendations for Evidence-based
Antimicrobial agents use in Taiwan (GREAT) working group.
零、分類：
l Clostrium difficile屬於生長於腸道的厭氧革蘭氏陽性菌，有分成會分泌毒素的壞壞C. diff，以及無毒的善良住民。新生兒的腸道中有30-73%具有這隻細菌但大部份都不具有分泌毒素(toxin A&B)的能力，所以無需抗生素治療；2歲以上的兒童及成人卻只剩0-3%無毒素C.diff (日本做出來15%)，即便如此，指引總說，沒有腹瀉就不用治療，不然你可能殺到的只是善良無害的住民喔。
l C.diff有能力形成胞子，抵抗險惡環境，包括抗生素攻擊。有能力分泌毒素破壞腸道細胞，嚴重造成反覆性偽膜性腸炎(pseudomembranous colitis)
一、定義：
l CDI: 無法解釋的不成形腹瀉，一天≧3次，且至少一項CDI lab指標(Toxin A&B+GDH、DNA PCR)。人體腸道很可能有不具toxin善良的C. diff所以沒腹瀉別亂驗，可能只是驗到一堆善良的住民。
l Recurrent CDI: 症狀改善且抗生素完治後8周內，再次腹瀉
l Severe CDI: CDI+下列風險因子者：>65歲、>38.5 °C、≧10次腹瀉/天、因CDI劇烈腹痛、WBC >15,000
cells/μL、sCr >1.5 mg/dL或比baseline >50%、確定有 pseudomembranous colitis、住到ICU、癌症、albumin <2.5 mg/dL
l Fulminant CDI: 拉到低血壓、shock、end-organ failure、嚴重併發症如腸阻塞(ileus)、toxic megacolon、腸穿孔
l Extended vancomycin dosing: 通常為了確保抑制C. Diff生長，而延長vanco治療時間(一般10天)到數周
l Extended fidaxomicin dosing: 通常為了確保抑制C. Diff生長，而延長fidaxomicin治療時間(一般10天)到25天
l Adjunctive fecal microbiota transplantation (FMT): 先用vancomycin將腸道菌殺光光，再用糞便移植增加成功率。
二、流病學
l 歐美的盛行率比台灣高，美國7.4/萬人-天，住院疾病死亡率0.48-4.5%
l 台灣，中部盛行率最高5.8-7.3、北部4.6-6.3、南部1.1-4.8/萬人-天，社區onset之住院疾病死亡率4.7%，就不高啦
l 2003-2006年開始，發現歐美的C.diff抗藥性嚴重、復發率漸增，被認為與名為Ribotype 027 (RT027，又稱為NAP1/BI/027)、RT078這兩基因型的高毒力(分泌大量toxin A&B，且部分缺失tcdC 這個抑制toxin A&B分泌的基因)、高抗藥性、高復發率C.diff增加有關。有一派學者認為與2000年引進加工原料海藻糖(trehalose)有關係，RT027、RT078可以利用微量的海藻糖大量繁殖。但在2011-2017年美國的盛行率有下降，推測跟大量使用fidaxomicin徹底殺菌有關係。
三、復發率
l 有復發過的人(初次6-23%)，下一次復發的機率增加(20-36%)。台灣在醫中的CDI復發率為7.2-10.9%，與日韓接近。好在亞太區域幾乎沒有美國的RT027，不然災情會更慘重。
四、小兒CDI
l 6個月大時，有30-73%兒童腸道驗出無症狀C.diff；3歲時降至0-3% (如同成人)
l 小兒的CDI盛行率有穩定增加趨勢，跟美國資料類似
五、風險因子
l 抗生素暴露(以前學是clindamycin, FQs，但臨床上tazocin用最多，所以也很常見)
l >65歲
l 長期住院
l 長期使用PPI
l inflammatory bowel diseases
l 癌症
l 幹細胞移植
l ESRD、CKD
l On呼吸器
CDI復發通常不是細菌產生抗藥性，而是持續暴露於風險因子下，如抗生素一直用、長期使用PPI…等
六、治療選擇
l 首先，把不必要的抗生素先停掉，其實就足以治療輕微的CDI
l 針對輕微CDI:
你選哪個都一樣有效，以vanco:metro來說，治癒率(98:90%)和復發率(5:8%)都沒有差異，所以選便宜好用的即可，在台灣多選用metronidazole PO，畢竟vanco泡水麻煩、保存不易、重點是很苦很難喝@@。那貴參參的Dificid就更不用說了，連健保都不給你用。
i.
Metronidazole 500 mg tid PO x
10天…(9元/天)，若療效不佳可延長到14天，但會增加神經毒性風險。(強建議、高證據) (1A)
ii.
Vancomycin 125 mg qid PO x 10天…(IV泡水72元/天；膠囊240元/天) (強建議、高證據) (1A)
iii.
Fidaxomicin 200 mg bid PO x 10天…(2128元/天) (弱建議、高證據) (2A)
l 針對嚴重CDI:
此時Metronidazole的角色降低
(療效與復發率表現較差)，主要給vancomycin或Fidaxomicin為主，後者因為價格尊爵不凡，健保限制要用過一線的metro與vanco無效或復發才可使用。但使用metro與vanco會有增加VRE的風險。
vancomycin vs fidaxomicin: 兩者在嚴重CDI治癒率差不多，但復發率fidaxo明顯少得多。在復發率高RT027菌株盛行的歐美國家，fidaxo被拉到第一線藥物，但在復發率低的台灣，除非你真的已經是復發過或是有高機率復發，那你可能是特殊菌株(如RT027、RT078)，使用fidaxo才比較有價值，甚至有些研究發現要到第二次復發fidaxo才更能顯現其價值。所以在台灣還是vanco為主。
另外，雖說teicoplanin也是可用藥物，少數小型研究發現其治癒率與復發率皆優於vanco，但臨床上真的沒見過，也是要泡水麻煩，僅作為替代藥物，證據與建議指數弱。
i.
Vancomycin 125-500mg qid PO x10天 (因為腸道不吸收，125mg qid足以累積濃度達500-1000倍MIC，所以大多給125mg足矣) (強建議、高證據) (1A)
ii.
Fidaxomicin 200 mg bid PO x 10天(弱建議、高證據) (2A)
iii.
Teicoplanin 200 mg bid PO x10 天(弱建議、低證據) (2C)
後續療效指標：
同一次episode內，Toxin或PCR很可能持續陽性，重複驗無法反映療效與疾病嚴重度，只要不拉就是有效。
l Vancomycin extended regimen:
125 mg qid PO x14天, then 125 mg bid PO x7天, 125 mg qd PO x7天, 125 mg PO qod x7天, 125 mg q3d PO x7-21天 (總共6–8 周) if vancomycin extended regimen was not previously used.
這種拉長治療的方法(end with Q3D的處方)在停藥後8天腸道還驗得到濃度，被IDSA建議用於復發型CDI。
l Fidaxomicin extended regimen:
200 mg bid PO x5天, then 200 mg qod PO x20天(on day 7–25)總量20顆(同一般劑量1# BIDx10天)。但比起vancomycin 125mg
qid，相似治癒率，顯著減少復發率。
你會看到歐美玩了很多fancy的處方，但台灣幾乎就vanco 125mg PO qid一招打天下，說到底就是因為這裡的復發率與嚴重度都相對低得多。但真的出現多次復發CDI，我們還是建議Vancomycin extended regimen或是糞便移植療法
(一方面也是因為多次復發的病人都被trial排掉了，證據都薄弱)
l 糞便移植療法Fecal
microbiota transplantation,FMT：
其價值主要在復發型CDI上，而且灌越多次治癒效果越好。
先14天vancomycin 125mg處方，再用新鮮donor糞便灌腸 VS 6周Vancomycin extended regimen，治癒率43.8 vs 58.3%，效果類似。另一研究發現灌一次治癒愈65%、灌兩次80%、灌兩次以上90%，可謂是越灌越有效，想來也合理，就使努力把腸道變成健康人的形狀嘛~
l 針對Fulminant CDI:
i.
Vancomycin 125–500 mg PO qid +
metronidazole 500 mg IV tid (強建議、低證據) (1C)
ii.
Vancomycin 125–500 mg PO qid +
vancomycin 0.25–1 g Rectal bid-qid (若建議、極低證據) (2D)
iii.
手術: 結腸切除術(全切優於部分切)、迴腸末端造口(end ileostomy) (強建議、低證據) (1C)
之所以要給IV metro是因為Fulminant CDI可能會導致嚴重腸阻塞、毒性巨結腸症(toxic
megacolon)而降低胃腸蠕動，減少vanco抵達患部的量。並用的療效增加，死亡率從36%降至16%
所以也會看到vanco直腸給藥的處方。當然，沒有大腸就不會大腸長C.diff了，嚴重猛爆性CDI直接切掉，一了百了~
七、其他藥物
l Fusidic acid
l Tigecycline
都是沒任何招時才考慮的off-label use，我是還沒看過有人這樣用就是了
l Zinplava (Bezlotoxumab 25 mg/ml)
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1602615
有趣的是，可能歐美復發型CDI太多了(RT027)，默克藥廠研發了兩種單株抗體actoxumab (MK 3415) 與bezlotoxumab (MK 6072)分別binding住C.diff的toxin A與Toxin B，搭配標準殺C.diff的治療藥物 (vancomycin或fidaxomycin)，用於治療復發型CDI。可惜如意算盤只成功一半，根據MODIFY I & II study...
收錄2655人，平均66歲，初次或復發型CDI病人，分四組，都給標準治療，比較單株抗體效果。
Actoxumab失敗了，復發型CDI比率更高，但Bezlotoxumab則是明顯能降低復發率11-14%左右，可能代表Actoxumab沒有好好bind住toxin A又或是bind住了但沒效，Toxin B才是主要的治病毒素?
無論如何，他已經被寫進2021年IDSA指引，建議6個月內復發型CDI在標準治療同時，給一劑10mg/kg，可有效降低復發率。雖然很貴一瓶4000元，美金喔!!折合台幣12萬，這還是去掉零頭的價錢@@ 果然這年頭有錢判生沒錢判屎~啊
分層分析中發現，老人(≥65歲)、曾CDI過、嚴重CDI、免疫爛者尤其有效，預防CDI復發效果長達12周。但是面對特殊抗藥性C.diff如RT027、078...看起來要複方actoxumab–bezlotoxumab才有明顯好處...
另外要小心，這藥品在CHF的病人，可能增加HF與死亡率，建議避免使用喔
The standard course of treatment for an initial episode of CDI is 10 days. Some patients, particularly those treated with metronidazole or with severe disease, may have a delayed response; in such circumstances, treatment may be extended to 14 days. For patients with inflammatory bowel disease, an extended duration of 14 days is also appropriate. If continuation of antibiotic(s) for a primary infection is essential, we continue CDI treatment for one week after completion of other antibiotics.
