天久鷹央的推理病歷表 EP.5 紅蓮的咒術師 <即時心得分析>

沒想到第4集還有後續，闖墓一行人中的倒楣者三號，在晚上電腦打字時，突然全身起火，倒地燒死，但周圍環境物件都沒有燃燒跡象...彷彿人體自燃現象(Spontaneous human combustion (SHC))

歐，好吧，上一集我才覺得太簡單，這次人體自燃現象...讓我猜猜"他殺"，因為第四集懷恨在心的壞人偷偷在三號的茶水裡加了某種易燃物...但可能從裡面燒到死嗎??

歷史上的SHC






繼續看下去好了...

倒楣一號把他的研究文物都拿出來，其中有陰陽師的手捲，說過去被詛咒的人無一都自燃而死，然後用火柴點的菸... 

上一集也演出三號偶爾有抽菸習慣，最近有人給他火柴點菸，該不會根火柴有關吧??
現代火柴頭含有KClO3(氯酸鉀)和硫磺，盒子側邊使用紅磷(安定不易起火)摩擦產生火花點燃硫磺...

喂喂喂~作者你最好別把劇情柯南化喔，我是來學醫的啊

不妙，這下變絕命毒師了，應該是某種磁鐵撞擊產生火花，點燃油瓶起火，瓶內壓增加爆炸

好在後續又有醫學了，60歲倒楣鬼一號，中午開始嘔吐、血便、意識混亂、寒顫，救護車送醫...
VS：BP 78/46、HR 112 (摸得到脈搏)、RR 24、SpO2 96% (simple Mask 10L/min)、japan coma scale,JCS=30*
但近來沒多久，就燒起來了

恩...10L/min的氧氣最為可燃物，但trigger的火花會是什麼呢?

*JCS跟我們熟悉的GCS E4M5V6不一樣

天久鷹央的推理病歷表 EP.4 火焰的兇器 <即時心得分析>

這集故事描述歷史學家發現平安時代陰陽師的墓以及木乃伊，結果同行人回來2周後出現咳嗽、發燒的狀況，另一個聽到幻覺並聲稱是陰陽師的詛咒...

ok，典型的盜墓者發病劇情，這跟探險家進到金字塔中被法老詛咒的劇情類似：

1. Ramy Romany是個還活者的埃及學家、紀錄片導演、古埃及歷史學者。在2019年拍攝Discovery金字塔紀錄片《Mummies Unwrapped》期間，進入一個600年未開封的墓穴，一樣出現發高燒41.6度、咳血、幻覺。醫師認為這是因為古墓中的蛇、蝙蝠、灰塵中帶有的黴菌 (aspergillus或cryptococcus)感染了肺部，但並沒有描述是否接受治療，總之他4天後就痊癒了。
   
   有趣的是，後來有人針對"法老王的詛咒"，特地做了一篇cohort study研究暴露圖坦卡門陵墓空間是否與死亡率有顯著相關，結果當然是沒有啦。暴露組平均活到70歲、非暴露組75歲 (p=0.87)、暴露到壽終平均時間分別是20.8與28.9年 (p=0.95)，看似暴露組活得比較短，但統計上沒有顯著就是沒有意義，反倒是暴露者中女性存活時間顯著較久38年 vs 21年 (p=0.017)，合理的猜測是1934年的探險隊中，應該還是男尊女卑的地位關係，所以開墓穴時，女性應該站的比較後面，吸入的黴菌比較少吧XDD
   
   
2. 另一篇2006年的case report描述了第一例在埃及感染隱球菌腦膜炎(Cryptococcus neoformans var. gattii meningitis)的個案，我以前寫過一篇隱球菌腦膜炎特輯，這隻黴菌分成兩大類Cryptococcus neoformans var. neoformans (CNVN)與Cryptococcus neoformans var. gattii (CNVG)，前者主要來自鴿子大便、後者來自桉樹屬植物(Eucalyptus)尤其埃及大量種植River Red Gum(赤桉)，要是你免疫差、HIV...就有風險感染。所以想說埃及是有風險感染這隻黴菌的~
   
   
   看看Joel跟Tess都知道要戴面具以免吸入孢子感染

好的，我們接著看下去....

後來得知發瘋的人有結腸炎，可能有在吃免疫抑制劑。

是的，inflammatory bowel disease (IBD)包含ulcerative colitis (UC) 與Crohn's disease(CD)，治療藥物的確含有免疫抑制劑，如Azathioprine (Imuran)、6-Mercaptopurine (6-MP)、5-ASA、steroid。嚴重UC或不耐受一線藥物時，其他藥物如Methotrexate、Cyclosporine、Tacrolimus、JAK Inhibitors、TNF-α inhibitor

一行人回到墓穴中，環境潮濕，鷹央掏出顯微鏡把環境中的樣本看個一遍 (看吧，看吧，潮濕、發霉、有Aspergillus...肯定是這樣)

看吧看吧，我就知道，跟法老王的詛咒一樣，不是aspergillus就是cryptococcus，太簡單啦
劇情解釋是倒楣鬼一號因為長期抽菸肺氣腫，容易感染黴菌肺炎；二號因為結腸癌長期使用類固醇 (有月亮臉+四肢消瘦...因為長期使用類固醇調控基因表現，抑制肌肉合成、促進代謝、且增加脂肪堆積於腹部、後頸與臉部)

想要複習隱球菌腦膜炎治療嗎? 請看我寫過的這篇喔

DKA

Feature	Diabetic Ketoacidosis (DKA)	Hyperosmolar Hyperglycemic State (HHS)
DM	主要是Type 1 Diabetes, but can occur in Type 2	More common in Type 2 Diabetes
高血糖	>250 mg/dL	>600 mg/dL
Ketone	High (至少>0.6 mmol/L)	Rare or minimal ketosis
代謝性酸中毒	pH <7.3	Absent or minimal, pH >7.3
脫水	less severe	Severe dehydration
Osmolality	<320 mOsm/kg	>320 mOsm/kg
症狀	Nausea, vomiting, abdominal pain, Kussmaul breathing 症狀明顯所以不會拖到太嚴重才來就醫	Dehydration, cons. change, less abdominal pain
死亡率	lower, 0.2~1.04%	Higher, 5~15%
發病	Develops over hours to days	Develops over days to weeks
Precipitating Factors (Triggers)	- Infections (e.g., UTI, pneumonia) - Missed insulin doses - Pregnancy - Trauma - Certain medications (e.g., corticosteroids, SGLT2i) - Alcohol/drug misuse	- Similar to DKA, with additional factors like certain medications and lack of access to water
Treatment	- Fluid Resuscitation: IV 0.9% saline initially, followed by 0.45% saline. - Insulin Therapy: Low-dose IV insulin (0.1 unit/kg/hr) after potassium levels are adequate. - Potassium Replacement: To prevent hypokalemia. - Monitoring: Frequent checks for electrolytes, glucose, and ketones.	- Aggressive Fluid Resuscitation: more than DKA  due to severe dehydration. - Insulin Therapy: Similar to DKA, but may start at lower doses due to less ketosis- 0.05U/kg/hr - Electrolyte Replacement: Similar to DKA. - Monitoring: Close monitoring for complications, especially neurological.

SGLT2i造成的euDKA(血糖200多mg/dL)是近年來的顯學，大手術的前2-3天應DC，上圖中的這些情況都是risk factor，應避免使用SGLT2i

標準治療: 大量給水、持續給Insulin、維持血鉀4-5 mmol/L
bicarb、phosphate都不用常規給，因為沒好處，除非pH<7.0、或是P<1 mmol/L才短暫給予

另外注意，高血糖時，血鈉需要校正，會變高，不要以為看到低血鈉就窮緊張，血糖校正回來數值就會正常了~

但其實臨床上有兩條公式係數
(血糖<400 mg/dL時使用Katz,1973) 校正後Na (mEq/L) = 檢驗值Na mEq/L+ 0.016 * (血糖mg/ dL – 100) 

(血糖>400 mg/dL時使用Hillier,1999) 校正後Na (mEq/L) = 檢驗值Na mEq/L + 0.024 x (血糖mg/dL - 100) 

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Uptodate DKA治療流程

DKA diagnostic criteria: Hyperglycemia (eg, for new-onset diabetes, glucose ≥200 mg/dL [11.1 mmol/L]), venous pH <7.3, serum bicarbonate <18 mEq/L, and at least moderate ketonuria (≥2+) or ketonemia (BOHB ≥3 mmol/L). Normal laboratory values vary; check local laboratory reference ranges for all electrolytes.

For monovalent ions (eg, K+, HCO3–), 1 mEq/L = 1 mmol/L.

BOHB: beta-hydroxybutyrate; BUN: blood urea nitrogen; DKA: diabetic ketoacidosis; HCO3: bicarbonate; IV: intravenous; K+: potassium; KCl: potassium chloride; Na+: sodium; NaCl: sodium chloride; NaHCO3: sodium bicarbonate; STAT: intervention should be performed emergently; SUBQ: subcutaneous.

* After history and physical examination, obtain capillary glucose and serum or urine ketones. Begin 1 L of 0.9% NaCl (or buffered crystalloid [eg, Lactated Ringer]) over 1 hour, and draw arterial blood gas (or mixed venous blood gas), complete blood count with differential, urinalysis, serum glucose, BUN, electrolytes, chemistry profile, and creatinine levels STAT. Obtain electrocardiogram and, if needed, chest radiograph and specimens for bacterial cultures.

¶ Serum Na+ should be "corrected" for hyperglycemia (for each 100 mg/dL increase in glucose above 100 mg/dL, add 2 mEq to sodium value for corrected serum sodium value).

Δ As an alternative to fixed-rate insulin infusion, a variable-rate infusion may be administered based on a nurse-driven protocol.

HHS diagnostic criteria: Hyperglycemia (glucose ≥600 mg/dL [33.3 mmol/L]), serum osmolality >300 mOsm/kg, arterial pH >7.3, serum bicarbonate >18 mEq/L, and minimal ketonuria (<2+) or ketonemia (BOHB <3 mmol/L). Normal laboratory values vary; check local laboratory reference ranges for all electrolytes.

If acidosis and/or at least moderate ketonemia/ketonuria are present, presentation is consistent with DKA or mixed DKA/HHS. Refer to UpToDate content on the treatment of DKA in adults.

For monovalent ions (eg, K+), 1 mEq/L = 1 mmol/L.

BOHB: beta-hydroxybutyrate; BUN: blood urea nitrogen; DKA: diabetic ketoacidosis; HHS: hyperosmolar hyperglycemic state; IV: intravenous; K+: potassium; KCl: potassium chloride; Na+: sodium; NaCl: sodium chloride; STAT: intervention should be performed emergently; SUBQ: subcutaneous.

* After history and physical examination, obtain capillary glucose and serum or urine ketones. Begin 1 L of 0.9% NaCl (or buffered crystalloid) over 1 hour, and draw arterial blood gas (or mixed venous blood gas), complete blood count with differential, urinalysis, serum glucose, BUN, electrolytes, chemistry profile, and creatinine levels STAT. Obtain electrocardiogram and, if needed, chest radiograph and specimens for bacterial cultures.

¶ Serum Na+ should be "corrected" for hyperglycemia (for each 100 mg/dL increase in glucose above 100 mg/dL, add 2 mEq to sodium value for corrected serum sodium value).

天久鷹央的推理病歷表 ~即時心得分析

極為罕見的內科學動畫
第1-2集看到藍色血液時我就想到Methemoglobinemia了，畢竟我也是有寫過一篇文章分析的，整體邏輯清楚有趣

於是看到第三集時，決定來個即時心得分析
總之某高中生看了沒有聲音"詛咒影片"，但卻表示身體一陣不舒服，聽到動物嚎叫聲，然後眼前一片空白，精神恍惚，醒來時就已經掉下月台了

恩~作者你最好別搞出超靈異劇情喔

以醫學角度來說，我馬上想到的是3D龍事件

1997年神奇寶貝播出的第38集中，某一幕畫面出現快速藍紅閃爍的強光，導致685位(也有說550位)兒童出現光敏感性癲癇症 ( Photosensitive epilepsy,PSE ) 而送醫的事件。 但嚴格來說其實是皮卡丘放電造成的，跟3D龍沒屁點關係，可憐的背黑鍋~

PSE可能造成各種類型的癲癇發作，如tonic-clonic, absence, myoclonic, focal seizures，其中像是absence seizure可能會瞬間意識切斷，但影片中多半看到病人站的直挺挺，好像也不會往前跌倒...動畫劇情中精神科的腦部檢查說沒看到異常，不確定指的是MRI沒有finding還是腦波正常，即便如此也可能只是剛好沒驗到放電的腦波...讓我們繼續看下去
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哈哈!! 看吧~我就知道，請叫我天久破劍XDD

risk factor包含睡眠不足、壓力過大...這些都會增加腦部被誘發癲癇的機會

至於癲癇發作後往前走跌下月台，是因為癲癇引發的自動症(automatism)，可以是各種表現，常見如口部運動(咀嚼、吞嚥、呻吟、甚至複雜可理解的語言)；其次是四肢(如搓手、拍手、踩腳踏車動作、雙臂游泳動作、膜拜、晃腦)...也因此常常被當成中邪。

總之癲癇患者，先嘗試避開risk factor，若還是有症狀，應該就要服藥治療了，我想，針對年輕可能生育的女生，至少先避免有致畸胎性的valproic acid (雖然它的效果挺好)，還有其他很多可用的藥物，如Keppra (levetiracetam), Lamotrigine, topiramate...這些都可以考慮

藥動學思考問題-預防劑量>治療劑量?

今天被問了個有趣的問題

amoxillin用於牙科手術前 預防感染 的劑量是2g PO ONCE 30-60min before OP

但為什麼用於 治療 牙周病感染、表皮感染的劑量卻僅僅給500mg TID PO

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牙科手術擔心把口腔細菌(主要是streptococcus屬，尤其是Viridans)帶進血液，所以希望在劃刀時，血中有效抗生素的濃度可以高過細菌MIC，以常見的time dependent beta-lactam類來說，一般建議高過MIC 2-4倍為優。

Amox對上strep.的MIC一般為0.25 ~4 mg/L (≧8通常就抗藥了)

那口服的Amox 2000mg與500mg能產生的血中濃度多少呢?

 

最直接做法就是吃了，1-2hr達peak後抽血最準，仿單與研究告訴我們分別產生20-25 vs 5.5-7.5 µg/mL，所以當然是使用2g能確保預防效果，有點像是Loading dose的概念。所以如果你手頭上只有augmentin 875/125mg，那一次吃兩顆也有類似效果，就是多cover了一些細菌…

至於治療劑量500mg TID，則是需要3-4劑左右達到穩定態血中濃度後，長時間維持高過MIC 2-4倍才會彰顯其殺菌效果，剛給第一劑血中Cmax僅有5.5-7.5 µg/mL，這樣拿來預防感染，濃度是沒有保障的。

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<能不能從藥動學的角度看>
根據我們大學藥動學過的否服吸收公式

Amox的BA≒95%、Vd≒0.3–0.4 L/kg (成人)或21–28 L(70kg成人)
所以口服2000mg後，預估Cmax

咦?跟說好的20-25 µg/mL不一樣??

那是因為這公式是假設吸收在一瞬間完成，類似bolus model，但口服amox需要吸收時間，且其半衰期1-2hr，吸收同時也在排除，peak自然不會如預估那般高，所以很可惜，這題不能用公式計算@@但概念是相通的喔

阿茲海默症Alzheimer's disease(AD)-機轉與治療

以往學的AD用藥，不外乎Acetylcholinesterase inhibitor (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine)與NMDA R. antagonist (Memantine)。

l   ACh促進神經突觸間神經傳遞物質乙醯膽鹼(Acetylcholine)濃度，以改善運動控制、記憶、學習、注意力、情緒、血管收縮 (所以anticholinergics藥物盡量避免用於AD者)。Rivastigmine, donepezil, galantamine這三個藥物為Ach esterase inhibitor。

l   Glutamate作為神經的興奮性傳遞物質，其受體分成兩類，管控陽離子通道的離子型受體和與G protein coupled代謝型受體。陽離子通道依對不同物質的選擇性活化與敏感度不同，分成NMDA R、AMPA R、Kainate R。其中NMDA R分佈在整個腦部及海馬迴，大腦皮質、邊緣系統和下視丘。其活化與CNS發育，神經可塑性，學習，記憶和人類行為有關係，像是自體免疫的罕病: 抗NMDA受體腦炎(Anti-NMDAR Encephalitis) 好發於年輕女性，症狀出現發燒、頭痛、幻覺、怪異行為，讓人感覺像中邪一樣。過度活化NMDA R會使Ca過度進入神經，造成毒性與慢性神經壞死，所以NMDA R antagonist (如memantine)才有其價值。

l   上述兩類藥物主要可以緩解AD症狀，但似乎無法延後病程，因此科學家嘗試從源頭處理，減少amyloid β、tau protein與神經細胞死亡，因此陸續出現如Aducanumab, Lecanemab, Donanemab…這些更能減緩病程的藥物(雖然尚無法治癒或反轉疾病，但已經很棒了)

一、定義
Dementia(失智)為不正常老化的疾病，與正常老化不同，主要影響limbic system(邊緣系統，海馬迴)使神經細胞死亡，短期記憶喪失、delirium、幻覺、交流能力↓(向上影響語言區)、運動能力↓、人時地物無法區分，甚至人格轉換、憂鬱、焦慮、恐懼…其病因可以很多，也可以是mix type：

l   任何原因導致的神經細胞死亡

l   AD

l   外傷、撞擊

l   帕金森氏症後期失智

l   腦血管病變 (中風、腦出血)

l   Lewy body疾病

二、機轉

先講結論，在AD的三大機轉為：

l   (A): amyloid β(Aβ)

l   (T): tau protein tangle(滔天狗)

l   (N): neurodegeneration(神經退化)

 

(1)      Amyloid precursor protein(APP)為神經細胞上695-770個胺基酸的穿膜醣蛋白(APP 695最多)，他與突觸形成、修復、神經傳遞有關。正常情況下人體會透過alpha-secretase將之切成可溶解的soluble APP alpha (sAPPα)，病態情況則是先後透過β-secretase與γ-secretase將APP切成不可溶解的Aβ，他會聚集成monomer, oligomer, protofibrils, Aβ fibril, Amyloid plaque沉澱在神經細胞中，造成發炎、死亡。

(2)      Tau protein正常出現在神經軸突處，結合上其中的微管(microtubules)，維持其穩定與促進聚合，幫助細胞骨架穩定與軸突神經傳遞。當Aβ沉澱在細胞內時，發炎反應會促進protein kinases與抑制phosphatases，淨結果讓tau protein磷酸化，P-tau失去穩定微管的能力，細胞骨架崩壞，神經傳遞受損。從微管上脫落的P-tau互相糾纏在一起，形成不可溶解的tau tangle(滔天狗)，又稱neurofibrillary tangles (NFTs) ，造成神經細胞死亡與AD

(3)      上述兩種因素導致神經細胞死亡，MRI上看到腦細胞萎縮，表現出來的症狀就是AD

下圖可以看到，有不少步驟可做為新藥作用的位點，但目前有成功上市的只有三個藥Aducanumab(市場策略已主訂下市), Lecanemab, Donanemab

AICD, amyloid precursor protein intracellular domain; BACE, β-secretase; sAPPβ, soluble amyloid precursor protein-β.

AD病程如圖，腦部PET最先發現amyloid沉積→接著Medial Temporal Lobe出現滔天狗→neocortical滔天狗→(N)神經死亡退化→Clinical symptoms出現

一、診斷與治療

AD的診斷需要先排除其他造成失智的疾病，如B12缺乏、中風、血管性病變、感染發炎等，再經過客觀的認知功能評估(MMSE、CDR、CACI…等)，即便如此，還是有不少比例誤診為AD，黃金診斷是要加上amyloid PET，注射tracer接上腦部的amyloid plaque，產生訊號，越亮代表Aβ越多 (現行醫院常用flobetaben、flutemetamol...再標準化成centiloid 100分)，如果Aβ不高(<24 centiloid)，那可能病人是其他類型的失智症

只是這個黃金診斷又貴又要排程，還有放射核種缺貨的可能，不是那麼方便。隨著影像學進步，近年來加入了抽CSF檢測Aβ(A)、tau protein(T)的方法，準確度也不錯，或許可以取代黃PET的黃金診斷。而抽血驗Aβ、p-tau217也是一招，省去抽龍骨水的疑慮，但準確性尚待證實。

根據下面第三張圖，必須是在CSF或血中偵測到Core 1這些biomarker (如Aβ42, p-tau217…)才會診斷AD，若是驗到core 2組套中的biomarker (+)可能惟其他類型的失智症

可以依照(A)與(T)沉積嚴重度與腦神經萎縮情形+有無症狀來區分staging，stage 3可以視為early stages AD，新藥那些Mab由此開始使用，而之前主流的症狀緩解藥物Ach esterase inh、NMDA antagonist都是到stage 4 有症狀確診輕/中/重度AD後才開始用藥，至少在台灣健保是這樣給付的。

學名	Donepezil	Rivastigmine	Galantamine	Memantine
商品名	Aricept®	Exelon® cap, patch	Reminyl®	Witgen®,Manotin®
機轉	Ach esterase inhibitor			NMDA antagonist
健保給付於	輕-重度AD	輕-中度AD		中重-重度AD
	每年評估追蹤MMSE若惡化>2分以上或CDR退步1級，視為無效應DC
初始劑量 (通常QW調升)	5mg QD	1.5mg BID	8mg QD	5 mg QD
		4.6 mg/24 hr QD
肝腎調	-	肝調	肝腎調	腎調
副作用	GI (N/V、腹瀉、腹痛)			便秘、頭暈、頭痛
DDI	CYP 2D6, 3A4	-	CYP 2D6, 3A4	-

新藥Aducanumab, Lecanemab, Donanemab作為單株抗體結合上Aβ的各個階段，有些抑制其聚合成斑塊，有些結合斑塊防止其沉澱傷害神經。最終誘發CNS中的微膠細胞(Microglia)以吞噬作用吸收分解Aβ。

以Donanemab為例，phase 3的trailblazer-alz 2 study

l   收案：1736個60-85歲早期AD(MCI+mild AD….MMSE 20-28)且CNS PET影像有看到Aβ與tau，進行18個月RCT。

n   組成:
僅5-10%亞洲人，90%白人。
MMSE平均23分
CDR智能測驗65% 0.5分(=MCI)、30% 1分(=mild AD)

l   排除：腦MRI中看到>4處微小出血、>1處鐵質沉澱(siderosis)…代表曾出血過、任何曾經ICH>1cm …由此可知本藥有腦出血、水腫的風險

l   給藥：donanemab 700mg Q4W x3 dose, then 1400 mg Q4W直到腦中Aβ被清除*
*Centiloid method：Aβ在PET中沉積用影像顏色量化，正常人應<24 centiloid，一般>37視為Aβ(+)，AD的病人每年沉積+3

 

l   結果：用藥組比起placebo，可以延緩35.1%臨床症狀惡化，多延長了4.5個月疾病病程。

藥物確實可以清掉Aβ，PET中看到降低了88.0 Centiloids (95% CI, −90.20 to −85.87)。降到<24.1視為將腦中的Aβ清光光(amyloid clearance)，則本研究發現用藥24週與76週分別有約30%與80%達成Aβ清光光的成就，但似乎無法顯著降低滔天狗…不過症狀越輕微(p-tau217表現量越少)，越早用藥(MCI)的組，療效越好 

只是我個人好奇的是，Aβ清光光可延緩病情惡化的紅利可以持續多久? 停藥後多久Aβ又會長回來? 症狀惡化曲線的斜率會變回原樣嗎? 這些都還有待trial後續的追蹤，2025-2026年可能會發表用藥1年停藥後再追蹤2年的效果，這藥是神是魔，屆時見真章XD

l   副作用：主要有兩個

n   amyloid-related imaging abnormalities with edema or effusions (ARIA-E)---用類固醇治療

n   amyloid-related imaging abnormality of microhemorrhages and hemosiderin deposits (ARIA-H)---DC藥物、支持療法，所以這類人若栓塞性中風，因出血風險高，不建議使用rTPA，只能用取栓術…

想像Aβ沉澱在腦血管壁，藥物誘發Microglia將他挖掉，不小心挖到好的組織，所以會流血、流水。用藥頭3個月較容易出現副作用，如頭痛、N/V、stroke like symptoms。

出現ARIA的風險因子包括：帶有APOE ε4基因(容易AD症狀惡化)、曾腦出血過(所以使用warfarin, DOAC者避免使用Donanemab)、高血壓者(所以應先控制好血壓再開始用藥)