minocycline的CNS穿透性~

住院病人，30歲女性 
發燒頭痛進來，全身檢查+lumbar puncture都找不到感染源
主治想當作當作立克次體、Q fever、恙蟲病等原野感染症治療

給予minocycline 100mg Q12H PO，病人用藥2天後，抱怨吃完藥後3-4hr會有頭暈、昏睡的狀況

查了資料發現，minocycline CNS 穿透率是四環黴素中最好的，CSF/blood濃度比值11-56% (tigecycline <10%)，因此mino可能進入前庭產生毒性*，有1-10%會在使用2-3天出現vestibular side effect (dizziness頭暈, tinnitus耳鳴, vertigo天旋地轉)，年輕女性較常見，劑量越高越容易出現症狀，但減劑量不一定能改善，通常停藥後48hr可恢復。

可以看到這篇CID的文章說到，針對神經型萊姆病lyme disease -疏螺旋體症neuroborreliosis。doxy脂溶性比一般tetracycline高5倍，CNS穿透性更好，但半衰期也更久，所以建議給loading dose 200mg q12h x2 dose再改100mg q12h，或甚至直接給400mg qd PO 。
而minocycline脂溶性又比doxy高2倍 (如圖)，可以替代使用，給100mg q12h PO效果就跟doxy 400 qd一樣，能產生超過MIC90的CNS內濃度。但也因為mino的脂溶性高、CNS穿透性太強，他不建議給>100mg q12h，容易出現vestibular side effect (但MDRAB, MDRSM可能需要給到200mg Q12H IV...小心病人會暈到吐... )

Ratio of CSF: Serum concentrations of doxycycline and minocycline after multiple 100mg BID PO. 

記法: Mind nocycline，影響心靈

因此，對我們的病人來說，可以考慮換成doxycycline 100mg BID PO，應該可以減低暈眩副作用。或嘗試加上diphenidol，他可以抑制前庭神經與內耳迷路(labyrinthine)的muscarinic R.，也許可以降低刺激

*minocycline在CNS中的作用一體兩面，可能抑制微膠細胞(microglia,神經膠細胞的一種)活化，影響前庭神經的功能，可能因此產生vestibular side effect；

但同樣的，也可能抑制過度活化的微膠細胞，減少其生成的自由基與cytokine，有抗氧化、抗發炎、抗細胞凋亡的效果，對於阿爾茲海默症（老年痴呆）、帕金森氏症，甚至對缺血性腦中風後神損傷的預防都有一些研究(雖然沒有很顯著的效果)，可能有"neuroprotective"效果~但有待更多研究佐證~

Structural Activity Relationships (SAR) of BZD

網友問說triazolam結構只比alprazolam在5-phenyl group上ortho位多了一個Cl基，為何Triazolam (Halcion)短效、半衰期短、用於安眠；Alprazolam (Xanax)長效、半衰期長、用於焦慮?

這個問題要搜的關鍵字叫做SAR，這就是研究BZD主結構上哪個位置多一個甲基、多一個鹵素、少一個雙鍵…看會發生什麼事，有點像煉金術一樣。BZD算是老藥了，所以有很多人煉金的心得結果，後來也有人研究GABA-A R.結構與BZD分子關係，從而精準調整藥物結構，不再胡亂瞎猜…

 

說來這塊很複雜，我們就單純討論上圖Alprazolam, midazolam與triazolam：

1.          1,2位置形成triazole ring或Imidazole ring可以增加與受體氫鍵鍵結親和性，增加通道開啟頻率。也可以降低protein binding，free form增加，加快代謝，半衰期縮短。

2.          Azole ring上的甲基，讓他們容易被氧化成-OH (benzylic oxidation)，再進一步將OH基glucuronidation後排除掉，所以半衰期縮短。

3.          2’或6’位置加上電負度高的鹵素，脂溶性也增加，可以加強與受體的親和性，可能也因為脂溶性，加速triazolam進入CNS作用，加入進入肝臟代謝排除，所以半衰期較短~

4.          藥物agonist作用於GABA-A R.的α1 subunit可抑制覺醒中樞…安眠
藥物agonist作用於GABA-A R.的α2 subunit可抑制邊緣系統活化交感神經…抗焦慮
Z drug只能作用於α1。alprazolam與多數BZD皆可作用於α1、α2， 只是可能有程度差別，所以仔細去查還是可以看到triazolam用於抗焦慮，只是alprazolam表現更好吧

5.          半衰期：兩者protein binding差不多80-90%、triazolam只有一個短效的active metabolite (alpha-hydroxytriazolam)，而alprazolam有兩個(4-hydroxyalprazolam and α-hydroxyalprazolam)但似乎這些活性代謝物也不太有藥效，所以無法貢獻多少半衰期…

結論:
Triazolam半衰期比較短，可能因為：
1. 活性代謝物較少
2. Cl增加了脂溶性，較快進入CNS生效(onset 快)，也更快進入肝臟代謝掉(half life短)
 Alprazolam比較for 抗焦慮，可能因為：
結構上比較親合GABA-A R.的α2 subunit

高血糖/鈉 引發假性高MCV假說

以前曾寫過一篇假性高MCV的文章，但細究為何高血糖/鈉 會引發假性高MCV，在經過一些搜尋後，我有個假說：

正常血球檢測MCV的做法是
將病人血液用標準滲透壓稀釋液(如280mmHg)稀釋數千倍，再用光學計數器計算單顆紅血球大小

若病人長期高血鈉、高血糖，血中RBC可能透過各種機制tolerance外界高滲透壓(如320mmHg)，而維持正常大小 (如表面transporter將流失的水份吸收回去，或是內部纖維蛋白數量減少，讓體積鬆回正常大小...後來有查到，紅血球會利用葡萄糖進出，調整內外達到與血漿相同的滲透壓)，一旦將這血液用檢驗室的標準透壓稀釋液(280mmHg)稀釋，適應了高張環境的RBC頓時進到"相對低張"的環境，就會膨脹，實驗室測得的MCV偏大，無法反應病人體內的RBC真正的大小

Vancomycin給藥、監測、劑量調整 小技巧

1.          確定適應症：S/C、B/C、cellulitis等病灶處長MRSA (vancomycin: S)，確定是病源需要治療

2.          給loading dose (LD)：IV vancomycin 20-25mg/kg ONCE (輕微感染如SSTI、輕微UTI不見得需要loading)，目的是確保藥物快點升到治療濃度附近，但達到穩定態濃度(steady state)的時間一樣要3-4劑後*

(C) 若不給LD：血中濃度要慢慢累加，前面3-4劑的時間內療效不足 (A) 給LD：可能給偏多或偏低，畢竟只是稍微抓個劑量，還是要3-4劑後才會慢慢掉/升回穩定態濃度 (B)除非你運氣很好，給的劑量剛好就落在穩定態，那之後馬上去抽peak或trough是OK的，但你無法確定是不是這樣精準落腳，所以還是乖乖等穩定態吧

3.          給Maintenance dose (MD)：可以參考臺大醫院製做的表格，依體重與CLcr快速找到預估劑量(本表的目標值是AUC 400-600)。LD完後等一個給藥間隔後，再給第一劑MD。但藥師如我，還是會先用其他預測公式稍微驗算一下預估的濃度

如果是輕症(SSTI, UTI)或是腎功能變來變去，建議目標值看trough，可參考uptodate的表格

4.          抽血驗濃度：給3-4劑達血中濃度穩定態後再抽血(精準來說是3-4個半衰期，但你不會知道這病人的半衰期，故約略等於3-4劑)。本院有兩種抽血醫囑：

l   Vancomycin(trough)：單純cellulitis、非嚴重感染、腎功能變來變去、洗腎者、非MRSA時使用

l   Vancomycin 24-hr AUC (peak & trough)：嚴重MRSA感染使用，可計算AUC。根據2020 ASHP/IDSA指引，AUC / MIC目標400-600 (假設 MIC=1 mg/L)較能確保療效與降低副作用

l   peak：輸注完後再隔1-2hr抽血

l   trough：下次給藥前30分鐘抽血。(若已達穩定態可於當劑給藥前30分鐘抽)

    開完單後建議知會護理師一聲，確保抽血時間正確~

5.          peak與trough報告發佈後，點選click for AUC result，系統將自動計算AUC，目標值為400-600。

l   若符合目標濃度：建議維持劑量，並監測腎功能、聽力、感染治療。一周後再次監測濃度(若療效佳感染有控制、無副作用聽力/腎功能穩定，可以不測沒關係)

l   若不符合治療濃度：AUC正比於每日總劑量，可依等比例線性調整。如:
原劑量1000 mg q12h (2000 mg/day)àAUC:700, trough:24
可調成 700 mg q12h (1400 mg/day)àAUC:490, trough:16.8
若調成  466 mg q8h (1400 mg/day)àAUC: 490, trough >16.8 (頻率改變，濃度就不線性了，但原則是總劑量不變，給藥越頻繁peak越低、trough越高)
調整劑量後，請於下次穩定態時(3-4劑後)再次抽血驗證AUC是否如預估

6.          如果是HD的病人，建議開立vancomycin (trough)，抽單點洗腎前濃度即可，目標值15-20 ug/mL，即可達到類似AUC 400-600的效果喔

7.          有出現任何濃度異常，或劑量調整問題，歡迎洽詢張立人藥師 (8#0704)

容易出血又容易血栓的老人DAPT怎麼選?

我們知道，亞洲人容易出血，不容易血栓

所以你才會看到Prasugrel在高加索人用60mg loading, 10mg QD，但日本trial做出來建議1/3，給20mg loading, 3.75mg QD。

 

有趣的是，一些90幾歲的老人，腎臟爛，出血風險高，但做了PCI也怕血栓，這時候該怎麼給藥?

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Circ J. 2014;78:1684-92. (PRASFIT-ACS study)
日本這篇做低劑量prasugrel vs clopidogrel in DAPT after PCI

看到產生major coronary adverse events (MACE: composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal ischemic stroke)的比率prasugrel減少了2.4%心血管事件，但因為人數不夠多，沒做出顯著差異。

效果跟國際上做出來的類似。

兩者在出血、血栓等副作用上差不多，但不知道大家臨床上用起來感覺怎樣?

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看到prasugrel比clopidogrel優，不免讓人好奇，那跟ticagrelor比咧?

目前只有看過ISAR-REACT 5 trial，做在高加索人ACS DAPT，用完全體的prasugrel 60/10qd (75歲以上或<60kg改用5qd)vs 完全體的ticagrelor 180/90bid

 

結論是12個月內死亡、心肌梗塞、中風的比例prasugrel比較低

 

 

出血的比例則相似….但有趣的是，兩組藥物使用時機不同，Ticagrelor只要被診斷為ACS就馬上給藥，但prasugrel只有STEMI才馬上給，其他則會稍微延後到確定要做PCI之前才給藥(一般door to wire時間<90min)，若不做PCI但後續評估要給DAPT保守治療，則隨機選藥搭配aspirin。這會不會產生一個bias，ticagrelor不小心給到一些本不該使用的病人，而增加了出血風險??

看起來完全體的prasugrel真的挺棒的，也因此2023年ESC ACS指引建議PCI選用P2Y12 inh時，推薦prasugrel，但這是高加索人的完全體劑量

所以日本劑量的表現如何呢?

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很遺憾沒有完美head-to-head的比較，只有個閹割版的trial

J. Clin. Med. 2021, 10, 2699

這篇南韓的研究ACS做PCI後先使用完全體DAPT 1個月後，改用
半量prasugrel 5mg qd vs半量ticagrelor 45mg bid vs clopidogrel 75mg qd，加上aspirin，在PCI後第一、第三個月測試P2Y12 reaction units(PRU)，及血小板凝集效果是否有被抑制。結果長這樣：clopidogrel有63.4%落在目標抑制區間(85-208)，但有一部分抑制效果差PRU>208，可能有栓塞風險；Ticagrelor就算半量效果還是最強的，擔心會出血；半量Prasugrel有48.7%落在目標區間，且沒有抑制不足的情況。

 

 

三者都沒有出現大出血，但Bleeding Academic Research Consortium (BARC) type 1出血ticagrelor與prasugrel不意外的高於clopidogrel (27.5%, 28.2% vs. 12.2%, p = 0.057)，但兩新藥之間BARC type 1 or 2 bleeding比率相似。

從這篇研究~也許~可以間接推論，1/3日本劑量的prasugrel出血風險應該會<完全體ticagrelor，抑制血小板能力可能弱於ticagrelor。

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至少從目前有限的研究看起來，如果病人出血風險高的話，完全體的ticagrelor可能相對危險，clopidogrel與1/3日本劑量prasugrel出血風險相似，但後者抗血栓效果又好一些，似乎是個不錯的選擇~ (但臨床上用起來是否這樣我就不確定了，畢竟要有head to head trial才能肯定~)

 

以往都會說PCI裝了支架後，應該給12個月的DAPT: aspirin+ P2Y12inh
後者我們有三個選擇，抗血栓效果最弱的Clopidogrel，其次1/3日本劑量Prasugrel，最強的完全體ticagrelor。但如果出血風險高的話該怎麼辦?

根據N Engl J Med 2021; 384:452-460 這篇提到，ACS後30天內是血栓高風險期，所以第一個月內還是建議DAPT，但30天後，高出血風險者可以考慮先把容易出血的aspirin拿掉，留下一個P2Y12 inh，最好選擇出血風險低又有不錯抗血栓效果的藥物…

至於應該選誰，2020 JCS guideline建議：

高出血風險者，建議DAPT1-3個月後單用抗血小板藥物 (沒指定選哪個)。如果沒有禁忌症甚至終生吃aspirin都可以，但若出血又血栓風險高，則建議單用P2Y12inh (一樣沒指定哪個)。只是在DAPT時Prasugrel 3.75mg或 clopidogrel 75mg列在class IA，ticagrelor只有class IIB。

Clopidogrel	保守基本牌，出血風險高的老人可考慮，但若CYP2C19 poor~intermediate metabolizer (台灣人有60%如此)，則避免用它。
Prasugrel (1/3日本劑量)	l   抗血小板效果 > Clopidogrel l   似乎出血比例 ≒ Clopidogrel (日本PRASFIT-ACS Study) l   若曾TIA或stroke為禁忌症、要做CABG者別使用 l   表現優於ticagrelor的ISAR-REACT 5 trial當初使用完全體劑量，且給藥方式多一步驟，要先確認是緊急STEMI才立即給藥，若其他則要到確定做PCI之前才給藥，如果要按照trial走有點麻煩。反而是ticagrelor不管哪種都建議立即給藥，方便許多。
Ticagrelor	l   抗血小板效果 > Clopidogrel。體感效果優於日本劑量prasugrel(但我沒有證據) l   半劑量出血比例 > Clopidogrel。完全體 體感出血風險>日本劑量prasugrel (但我沒有證據)，所以比較會用在年輕力壯出血風險較低的病人 l   曾ICH為禁忌症、要做CABG者別使用 l   有呼吸喘(1周內通常會耐受)、睡眠呼吸中止(停藥可恢復)的副作用
最好是一開始就選對藥物，之後要轉換藥物有點麻煩，是否給Loading dose，是否影響抗血栓效果…第一個月都是再次栓塞高風險期，可以參考這篇

 

本篇文章感謝 陳柏瑋藥師、翁如潔藥師的經驗分享