Structural Activity Relationships (SAR) of BZD

網友問說triazolam結構只比alprazolam在5-phenyl group上ortho位多了一個Cl基，為何Triazolam (Halcion)短效、半衰期短、用於安眠；Alprazolam (Xanax)長效、半衰期長、用於焦慮?

這個問題要搜的關鍵字叫做SAR，這就是研究BZD主結構上哪個位置多一個甲基、多一個鹵素、少一個雙鍵…看會發生什麼事，有點像煉金術一樣。BZD算是老藥了，所以有很多人煉金的心得結果，後來也有人研究GABA-A R.結構與BZD分子關係，從而精準調整藥物結構，不再胡亂瞎猜…

 

說來這塊很複雜，我們就單純討論上圖Alprazolam, midazolam與triazolam：

1.          1,2位置形成triazole ring或Imidazole ring可以增加與受體氫鍵鍵結親和性，增加通道開啟頻率。也可以降低protein binding，free form增加，加快代謝，半衰期縮短。

2.          Azole ring上的甲基，讓他們容易被氧化成-OH (benzylic oxidation)，再進一步將OH基glucuronidation後排除掉，所以半衰期縮短。

3.          2’或6’位置加上電負度高的鹵素，脂溶性也增加，可以加強與受體的親和性，可能也因為脂溶性，加速triazolam進入CNS作用，加入進入肝臟代謝排除，所以半衰期較短~

4.          藥物agonist作用於GABA-A R.的α1 subunit可抑制覺醒中樞…安眠
藥物agonist作用於GABA-A R.的α2 subunit可抑制邊緣系統活化交感神經…抗焦慮
Z drug只能作用於α1。alprazolam與多數BZD皆可作用於α1、α2， 只是可能有程度差別，所以仔細去查還是可以看到triazolam用於抗焦慮，只是alprazolam表現更好吧

5.          半衰期：兩者protein binding差不多80-90%、triazolam只有一個短效的active metabolite (alpha-hydroxytriazolam)，而alprazolam有兩個(4-hydroxyalprazolam and α-hydroxyalprazolam)但似乎這些活性代謝物也不太有藥效，所以無法貢獻多少半衰期…

結論:
Triazolam半衰期比較短，可能因為：
1. 活性代謝物較少
2. Cl增加了脂溶性，較快進入CNS生效(onset 快)，也更快進入肝臟代謝掉(half life短)
 Alprazolam比較for 抗焦慮，可能因為：
結構上比較親合GABA-A R.的α2 subunit