Mirtazapine(Remeron 樂活優口溶錠)

 Mirtazapine(Remeron 樂活優口溶錠30mg/tab)

再來是四環類抗憂藥的mirtazapine，機轉是節後non-selective 5-HT_2,3 R. blocker、節前α₂ R. blocker、H1 blocker，以及中效α1 blocker、部分anti cholinergic。不影響單胺類的回收。

l   根據valdoxan和trazodone的經驗：
抑制節後5-HT 2 R.可以增加NE, DA的釋放
抑制節前α₂ R.則可促進NE, 5-HT釋放，使的他抗憂鬱效果不錯。

 

l   而我們都知道選擇性抑制5-HT 3 R.的ondensetrone可以止吐，某種程度上也可以增加食慾，所以mirtazapine最早是作為動物止吐藥，或貓咪的促進食慾藥。用在人身上也會促進食慾，加上有sedation副作用(也許代謝變慢)，會變胖。

l   嗜睡：因為α1 blocker、H1 blocker、5-HT₂ blocker，這藥會讓人嗜睡，甚至白天嗜睡，所以常常開15-30 mg HS，可增加慢波睡眠(深度睡眠)、減少REM(作夢)頻率，整體可改善睡眠品質(比起SSRI)。
口訣：Remeron念起來像”睡美人”...你說不像？給我去念100次！
有趣的是，如果高劑量(45-60 mg/day)可能促進NE, 5-HT釋放的量太多，反而沒那麼嗜睡了。

l   抗膽鹼：有一些anticholinergic效果，口乾、便秘...但少見。

l   整體來說mirtazapine副作用少，也沒有SSRI的性功能障礙，適用於失眠消瘦沒性慾的憂鬱患者。但注意不可用於孕婦、哺乳。

l   DDI：CYP2D6、會加強BZD作用、一樣須與MAOI間隔2週以上。

l   Remeron是橘子口味口溶錠，初始建議15mg HS，但台灣只有Remeron 30 mg/tab，理想上是讓病人1 tab HS (max 45-60 mg/day) 但有些老人、eGFR<30、有2D6 DDI的人吃一顆可能明天白天都還嗜睡，所以非得吃0.5 tab HS，但剝半後剩下的部分很容易潮解，放到隔天會吸水膨脹，品質堪憂？有看過醫師請病人1 tab泡30ml水，分兩晚喝掉，但這安定性大丈夫?? 有些人會半顆放夾鏈袋，可能好些。但可以的話，那半顆就丟掉了吧...

Ref: https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/mirtazapine

 

Trazodone (Mesyrel美舒鬱 50mg/tab )

 Trazodone (Mesyrel美舒鬱 50mg/tab )

你可以稱它為serotonin modulator，主要透過抑制節後5-HT2a R.(憂鬱者5-HT2a R.特別多)，以及選擇性抑制5-HT回收(弱)來改善憂鬱。但基於副作用較多，主要作為2線輔助藥物，且同樣需要1-2周後才有效果，4-6周達最大效果(脂肪筏理論)。為3A4代謝，所以搭配多數的抗憂藥(除了fluvoxamine)，沒有DDI。

副作用包括：

1.          一樣也有Serotonin syndrome(至少不可並用MAOI)、有戒斷症狀(t_1/2：5-9hr)

2.          嗜睡：因為會抗節後α1-adrenoceptors，在治療劑量下150 mg/day 就可能有明顯嗜睡，甚至影響認知，所以多半是開1 tab HS吃

3.          姿勢性低血壓也因為α1 blocking

4.          若α1 block太over可能導致海綿體血管擴張，Priapism(持續勃起)，嚴重甚至需要局部注射norepinephrine(levophed)或手術治療了

International Journal of Impotence Research vol 10, pages257–259(1998)

5.          GI upset(噁心、腹瀉)與5-HT有關

 

憂鬱症治療劑量： 50 mg TID 飯後吃，減少副作用。若沒效，每3-4天增加50mg，max 400(門診)-600 (住院)…

唉~多寫的，反正你看到這藥90%都是開1 tab HS 合併其他抗憂藥使用，多半搭配可能導致失眠的SSRI，剛好balance副作用。但是兩者都是5-HT作用的藥物，請留心”serotonin syndrome”歐。

agomelatine (valdoxan)

<抗憂鬱藥Ep.6- 其他>
前面把常見機轉的抗憂藥介紹完後，接者剩下四種特殊機轉無法歸類的藥物：

agomelatine(退黑激素類似物)

Trazodone (SARI)

Bupropion (NDRI)

Mirtazapine (NaSSA或稱NSM)

 

1.      Agomelatine(valdoxan煩多閃 25 mg/tab)
屬於Melatonin agonist & 5HT2c antagonist，看到退黑激素，他就是HS吃，理應拿來調睡眠時差用的。但是，偏偏她就拿到憂鬱症的適應症。

機轉是退黑激素改善失眠，5HT2c antagonist能增加NE, DA的釋放，但是短期(<6個月)使用效果不比placebo好多少，要長期使用才會凸顯它的價值，好在副作用少，適合長期使用。初給25mg HS (max 50 mg HS)，搭配其他抗憂藥作為療效不佳時的輔助角色

“我們主打副作用低、沒有戒斷症，但療效不怎麼樣，U know, do no harm嘛”

看到這邊，我一直在想，那這藥品跟崔浩然的溫開水有何不同，要說do no harm誰不會…好吧，你看看這篇2014的BMJ meta-analysis：BMJ 2104;348:g1888

                事實證明valdoxan還是比placebo好用一些的

也因為沒有5-HT作用，所以不用擔心serotonin syndrome、GI與性功能障礙，也沒有戒斷症狀。同時他不參與cholinergic, histaminic, and adrenergic，所以副作用少。但注意褪黑激素藥物都建議HS吃，白天吃嗜睡若又開車、操作器具是很危險的 。

 

DDI唯一要注意的是他由CYP 1A2代謝，所以1A2 strong inhibitor如fluvoxamine 和 ciprofloxacin不可以並用。

Ref: https://www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/116/010.pdf

憂鬱症 ep. 5 SNRI篇

         SNRI(serotonin norepinephrine Reuptake inhibitor)

接著我們介紹SSRI的好朋友，同為現今一線抗憂藥的SNRI，透過抑制5-HT與NE的回收，來改善憂鬱。

低劑量時主要抑制5-HT回收，所以有著跟SSRI一樣的副作用，GI腹瀉、CNS問題(有精神睡不著、激動、引發焦慮，雖有焦慮症的適應症，但使用初期可能會惡化)、性功能障礙、也一樣可能有serotonin syndrome的風險，不可以並用SSRI, MAOI。

高劑量時會抑制前額葉的NE reuptake transporter(NET) 所以NE增加，作用在β1 R.心跳加快，α1 R.血壓增加，不過書上也沒說多少算高劑量姑且認為是接近極量時吧。另外，NE作用於突觸前α2 R.可抑制神經痛覺訊號，故對fibromyalgia和neuropathic pain有效。再者，因為前額葉的神經突觸前沒有DA reuptake transporter，所以DA的回收需要搭NE的便車，通過NET，因此SNRI也會增加DA的量，有助於改善憂鬱症興趣缺缺與沒動力的症狀。

The Journal of clinical psychiatry 64 3 (2003): 230-1 .

常見的藥物有三種：venlafaxine, duloetine, milnacipran

Venlafaxine (Effexor速悅37.5mg,75 mg/cap) 

l   是最早研發的SNRI，幾乎不作用在muscarinic, histaminic, cholinergic, or adrenergic receptor，副作用類似一般的SSRI所以建議可PC吃，減少噁心感，同時也要小心高血壓與心搏過速。

l   半衰期短(5-8hr)貿然停藥也會有戒斷症。

l   CYP inhibitor 多為低到中度，DDI不算明顯，需要腎調。

l   若是老人或擔心副作用，可以從37.5 mg QD開始給，1周後加到建議起始劑量75 mg QD(max 225 mg/day)。

l   效果onset似乎比SSRI快一些，但是也一樣建議在2周後回診看藥效反應，是否調劑量。

l   本膠囊屬於microencapsulation跟bokey一樣可以打開管灌。

 

Duloxetine (Cymbalta 千憂解 30mg/cap; Duxetine萬憂停 30, 60 mg/cap)

第二個SNRI，比起venlafaxine他對NE transporter與5-HT transporter的in vivo親和力(Ki)、與ex vivo 50%有效劑量(ED₅₀)不太一樣，請見表格：

	venlafaxine	Duloxetine
NE通道 (Ki) nM	2480	7.5
5-HT通道(Ki) nM	82	0.8
Ki ratio (NE/5-HT)	30	9
NE通道 (ED50) mg/kg	54	0.7
5-HT通道 (ED50) mg/kg	2	0.03

 Neuropsychopharmacol 25, 871–880 (2001).

Ki越低代表與該蛋白親和力越高，ED₅₀越低代表有效劑量越低。

l   可以看到千憂解對回收通道的親和力更強，且也比較平衡，不像effexor偏心5-HT，只抑制了一點點的NE。所以千憂解學理上對憂鬱+神經痛的病人更有效。

l   ED50較低，所以劑量就不用給太高，初給 30 mg QD (max 120 mg/day)

l   若CCr<30或ESRD則不建議用。膠囊不可打開。

 

所以如果你問我百憂解跟千憂解誰比較強?
我會說，針對抗憂鬱效果大概沒差多少，但百憂解半衰期長，QD吃順服性較好，突然停藥也較不會有戒斷症狀；千憂解則可能給到30 mg BID，半衰期較短些。兩者副作用差不多，千憂解少一些cholinergic, histaminic, dopaminergic, and adrenergic的問題，但多了血壓心跳的問題，但也因為NE，他可以治療Fibromyalgia, Neuropathic pain(如DM引起的) 。孰優孰劣，端看你從哪個角度切入囉！

 

Milnacipran (Ixepran宜思通 50 mg/cap)

什麼，你說還有第三個SNRI...是啦，他在台灣有藥證，一般來說給25-50 mg BID(max 100 mg BID)也可治療神經痛，副作用也少。但是這藥我這輩子沒見過，所以點到為止。