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2020年12月27日星期日

抗生素誘發癲癇 (上)

<抗生素誘發癲癇?>

本篇主要參考：
Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations
British Journal of Clinical Pharmacology

很多抗生素會有神經毒性，最近才知道β-lactam打intrathecal會出事，所以簡單整理一下個抗生素的神經毒性吧

Risk factor:

1. 腎功能差者

2. 劑量太高

3. 本身就有CNS疾病者(癲癇病史)

4. 老人、新生兒

5. 營養狀態差

6. BBB的狀態(發炎時穿透率增加…)

7. 給藥途徑(intrathecal, Intraventricular…)

A. Aminoglycosides(AMG)

i. 常見的gentamicin, amikacin, neomycin...皆與neuromuscular blockade有關。會抑制突觸前acetylcholine的釋放、bind住突觸後R.。故重症肌無力(Myasthenia Gravis, MG)患者禁用

ii. gentamicin，特別是intrathecal時會導致腦部病變(橋腦、中腦發炎、神經軸突、星狀細胞、寡突交細胞的喪失)

iii. 聽毒性就是AMG的神經毒性，透過活化耳蝸內的NMDA R.而產生自由基促成細胞死亡。Dose &, CNS permeability dependent ,通常先喪失高頻音，跟老人聽力惡化很像。

B. Cephalosporins

i. 一代到四代都有神經毒性的case report (cefazolin(多), cefuroxime, ceftazidime, cefepime(多)…)我們學過，三四代的BBB穿透力較佳，cefepime尤其有名(CSF/serum=0.1)，特別是有腦膜炎時，BBB阻隔能力降低，連vancomycin都過得去，更別說直接IT。cefazolin可以穿透BBB，只是會被efflux pump打回血中，如果腎功能差，又沒調整劑量，可能導致血中濃度蓄積，硬穿過BBB導致毒性。
其他risk如劑量過高、有癲癇病史、neutropenic 病人使用cefepime不知為何就是死亡率較高，要小心f/u。

ii. 症狀：頭痛、頭暈目眩最常見，嗜睡、時間空間認知混亂、myoclonus，嚴重到癲癇(cefepime常導致non-convulsive status epilepticus (NCSE)或是cefazolin的generalized tonic-clonic seizure都可能)，甚至昏迷(coma)

iii. 症狀出現時間1-10天，因為有時症狀不明顯(如drowsy, 時間空間混亂、NCSE)，所以可能有低估。

iv. 可能需要給抗癲癇藥如BZD、phenytoin 、valproic acid…控制。DC後約2-7天症狀消失。

v. 機轉：進入CNS中濃度過高的藥物會抑制GABA-A釋放，導致神經持續活化，產生癲癇等症狀，這也是why BZD有效的原因。其他機轉如促進endotoxin、cytokine(TNF-α)釋放造成發炎…等。

C. Penicillins

i. Penicillins也是腦部病變常見的藥物，症狀如encephalopathy、行為改變、myoclonus、癲癇(包括NCSE、tardive seizure、tonic-clonic seizures)

ii. 腎功能差(ESRD)、有癲癇病史為常見的risk factor

iii. 其中penicillin-G (benzylpenicillin)最容易誘發癲癇(5%)，oxacillin也很高。

iv. Piperacillin(Tazocin®)有個ureido group，癲癇機率降低，但還是有個症狀叫PIPE (piperacillin-induced encephalopathy)，大多發生在ESRD，或誘使癲癇痼疾發作。有時BZD等抗癲癇藥都沒有效，需要洗high-flux HD才能緩解。

v. Ampicillin, amoxicillin本身極性較高，不易穿透BBB，較少癲癇。但Ampicillin-induced neurotoxicity曾發生在very low birth weight neonates，因為腎功能不全、BBB結構不完整。但診斷不易，因為50%的新生兒癲癇症狀不明顯。

vi. 機轉一樣是因為β-lactam ring與GABA結構類似，搶了他的R.，減少GABA的作用
似乎就發生率來說cefazolin還比penicillin高(但我自己從來沒遇過就是了~)

D. Carbapenems

i. 那麼同為擁有β-lactam ring又容易穿過BBB的carbapenem肯定也是神經毒性的常客。沒錯，他被設計成可以穿透BBB，治療CNS感染(如腦膜炎)，但其β-lactam ring一樣會競爭GABA-A R.造成癲癇(常見generalized tonic-clonic seizure)。

ii. 與R.的親和力:imipenem > meropenem > ertapenem = doripenem。
而癲癇誘發的OR：imi (3.5) > erta1.32) >mero(1.04)> dori (0.44)
side chain越鹼性與R.的親和力越高。但即便是機率最低的doripenem，劑量>500 mg Q8H還是有風險的。

iii. 雖然說GTCS較常發生，但也是有非癲癇症狀的encephalopathy case report
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298517/
https://casereports.bmj.com/content/13/6/e231875
ertapenem 使用3-5天後病人出現瞻妄、意識改變、視幻覺、肌肉無力，DC後1-2天(也有說3-10天)症狀改善

iv. Risk factor都差不多，腎功能不全、有癲癇病史、很老、很輕。另外，大家都知道carbapenem會使併用的valproic acid濃度大暴跌，造成癲癇發作。(機轉： 抑制VPA小腸吸收、抑制腸道細菌製造β-glucuronidase，減少glucuronidyl-VPA 水解成游離態、增加VPA在紅血球的分佈，降低血漿濃度)

v. 值得注意的是，carbapenem類癲癇的風險還是比non-carbapenem類高，所以即使病人在用風險相對小的ertapenem，出現了癲癇，還是可以先換成non-carbapenem類的抗生素試試
https://academic.oup.com/jac/article/69/8/2043/2911216

小結論：

l beta-lactam類會競爭GABA-A的R.誘發癲癇，所以不希望CSF中濃度累積太高，所以都不建議intrathecal、intraventrical。

l 其他風險因子包括：腎功能差、有癲癇病史、劑量太高、老人、過輕。

l 處置：降劑量(腎調)、TDM、DC藥品(+HD if RF)、給予抗癲癇藥物(BZD、VPA…)

所以以後看到病人CCr降低了，你可以用神經毒性的理由來說服醫師調降劑量歐

Ref:

1. Marie F Grill et al. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep; 72(3): 381–393.

2. Marie F Grill et al. Cephalosporin-Induced Neurotoxicity: Clinical Manifestations, Potential Pathogenic Mechanisms, and the Role of Electroencephalographic Monitoring. Ann Pharmacother 2008;42:1843-50.

3. 藥物誘發的癲癇 (Drug-induced seizures) https://www.skh.org.tw/skh_resource/leap_do/gallery/001/1543304802584/%E8%97%A5%E7%89%A9%E8%AA%98%E7%99%BC%E7%9A%84%E7%99%B2%E7%99%87_(Drug-induced-seizures).pdf