藥學筆記-cresemba與mold感染

參考本篇review文章

一、會不會長Aspergillus通常看三個方向:

● 個體免疫差(ANC<500, >7天)
● 疾病(leukemia, allosteric stem cell transplantation, SOT, COVID, influenza)...SOT中如果感染CMV代表免疫已經爛掉了(CMV被稱為礦坑中的金絲雀)，所以接著感染Aspergillus的風險↑。不同疾病常見的感染菌種比例也不同~

● 環境或處置 (60天內使用prednisolone ≧0.3mg/kg/day, >3wk)...AML或幹細胞移植後病人常使用來預防感染，因為沒有真的感染到，所以第一天的loading dose給與不給不影響一週後的血中濃度

二、Invasive aspergillus infection Dx:
診斷標準看2020年EORTC/MSGERC指引標準

Proven	Probable	Possible
•gold standard: culture of aspergillus species + histopathological examination of the lung •Culture (+) by sterile procedure from a normally sterile and clinically abnormal site (不包括BAL, cranial sinus cavity specimen or urine) •Biopsy or needle aspiration 組織學或鏡檢看到菌絲(hyphae)+ tissue damage. •As lung biopsy is not feasible in a large patient population, diagnosis by less invasive standards is usually necessary	三個criteria皆須滿足 1. Host Factors (≥1) Recent neutropenia (ANC<500, >10天) Allogenic stem cell transplant recipient Prolonged corticosteroid use (≧0.3 mg/kg/day of prednisolone equivalent for >3 weeks) Treatment with T-cell immunosuppressants, such as cyclosporine, TNF-alpha blockers, specific monoclonal antibodies or recognized analogues during the last 90 days Inherited severe immunodeficiency (CGD, SCID, STAT 3)	host factors + clinically features ± mycological finding
	2. Clinical Criteria (≥1) Lower respiratory tract fungal disease HRCT看到以下任一: dense well circumscribed lesion ± halo sign, air crescent sign, cavity...不能只看一個影像就診斷，因為PsA、KP、CMV的肺炎都可以表現類似影像 Tracheobronchitis Tracheobroncial ulceration, nodule, pseudomembrane or plaque on bronchoscopic analysis Sinonasal infection Imaging showing sinusitis +以下任一: nasal ulcer +black eschar, spread from the paranasal sinus across a bony barrier, acute localized pain CNS infection 以下任一: focal lesions on imaging and meningeal enhancement
	3. Mycological criteria (≥1) Direct test (direct microscopy, culture or cytology) Mould in sputum, BAL fluid, sinus aspirate Indirect tests Galactomannan(GM) antigen detected in plasma, serum, BAL fluid, CSF...Asp GM可作為療效指標，但Asp PCR可能是死掉的黴菌DNA被放大偵測到的，且會側PCR的醫院不多，台大沒有測，北榮有測，通常是PCR+GM都(-)可當作已清除乾淨，敝院PCR報告不會特別發Ct值，但可以打報告中的電話與感染科醫師討論。 不同檢體的GM數值cutpoint不同(通常0.5-1)，請見2020指引，其他如Penicillium , Histoplasmosis , Fusarium也可能使GM(+)。 另外IVIG可能造成GM偽陽性，劑量越高越有可能，間隔>2wk影響力才消失；Tazocin早期的製程可能含有GM成分也會偽陽，據說有改過製程，但還是留個心眼，間隔>5天影響力消失；其他藥物幾乎沒聽過會偽陽的 Beta-d-glucan detected in serum

三、抗菌譜

AmB、vori、posa、isavu是抗菌譜最廣的藥物，要注意Vori的罩門是不cover mucoralis，所以若長期使用vori預防的話，可能breakthrough IFI會長的就是mucoralis

四、Cross-resistance between azole

isavuconazole對A.fumigatus 只與voriconazole有高度線性相關，當isavu沒效時，Vori高機率也會沒效，可能因為兩者結構很像，如果治療失敗建議直接換class如L-AmB 5mg/kg/day...

五、TDM
voriconazole 預防劑量trough應>1、治療應2-4 (>5則副作用增加，但有時真的嚴重可以考慮極限抓到6)
posaconazole 預防劑量trough應>0.7、治療應1.25-1.83(也有人說3.75) 
兩者劑量、濃度、療效與副作用的相關性高，所以做TDM有意義。通常LD後5-7天可達到穩定態，可以抽血

但isavu關聯性低，我不確定增加劑量、濃度是否真的會比較有效，故臨床上只有在懷疑口服腸道吸收差(如腹瀉、短腸症)、治療CNS感染(希望濃度夠高增加穿透力)、治療MIC較高的黴菌、老人小孩等PK變化較大的病人時可以考慮做做看TDM...但實證關聯性不足，劑量調整沒有標準，所以一般來說無須TDM。如果真的覺得濃度不太夠，臨床上會稍微增加一點劑量，如200mg QD，變成200, 300, 200, 300....再觀察療效

目前比較有的共識是trough濃度抓1-(4~5)，劑量與濃度呈線性。

劑量、濃度過高可能的副作用: GI(腹痛、便秘、N/V)、CNS(頭痛、虛弱、失眠)、周邊水腫、低血鉀、皮膚癢、QT shorten(但約只減少7ms)

有研究發現isavu~給予6個Loading dose後，QD給藥2周後達穩定態，有80%病人達到trough1-5的"治療濃度區間"，約20%病人trough>5，幾乎沒有人trough<1，且這藥物副作用又相對少，所以加強不需要做TDM的結論。

另外根據這個PK研究，口服膠囊vs膠囊打開NG灌，trough差不多都可達到治療濃度。
而根據另一個PK研究，口服膠囊vs針劑泡水NG灌，血中濃度AUC差不多一樣。

既然直接把膠囊打開NG灌也可以達到治療濃度，仿單中說的不可打開膠囊就不見得需要理睬，也無需使用貴貴的IV泡水NG了

藥學筆記-高血鉀套餐

Ca gluconate 10% 10ml/amp  x2amp once....Ca穩定心臟細胞膜電位

D50W (Vitagen 50% 20ml)    x2amp once.... 制衡RI的低血糖

RI 10U in D50W 40ml...................................shift K離子進細胞

Kalimate                                 x1包 TID........陽離子交換樹脂抑制K吸收

NaHCO3 50 mEq IV......................................代謝性酸中毒時有效shift離子

Furosemide(Lasix 20mg/amp) 40-80 mg IV once...排K

albuterol 較少使用

心律不整藥物原理

以下內容整理自ninja nerd的影片，英文不錯且有興趣的朋友也可以直接去看。
另外這個ebmconsult.com整理的表格也很有用

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心肌細胞分成兩類：

1.      可以自己產生電訊號的節律心肌(pacemaker cell or nodal cell，如SA或AV node)

2.      只能傳導無法放電的非節律心肌(non-pacemaker cell，如心房或心室的心肌)

兩者的心電圖長相不同，傳訊機轉也不同。

 

1.      節律心肌(slow action potential tissue):
funny current Na channel，之所以稱作funny，是因為他跟其他傳導用的心肌不同，電位降低(過極化hyperpolarization)反而會刺激他通道打開，大量Na⁺進入、少量K⁺出去SA/AV node cell，淨結果使節律心肌電位上升並活化T-type Ca ch.拉進更多Ca²⁺，電位更上升到-40mV足以活化L-type Ca ch.的程度，接著大量Ca進入產生動作電位(action potential)，俗稱的心肌電訊號firing，高電位接著活化voltage gated K⁺ ch.，K⁺ out，電位降低，回歸休息膜電位(resting membrane potential, -70mV)。大量的Ca還可透過心肌間的gap junction傳遞增加下一個心肌電位。

2.      非節律心肌(fast action potential tissue):
來自pacemaker cell的陽離子進入non-pacemaker cell，電位上升刺激voltage gated Na ch.，電位上升至>0mV後Na ch.關閉(進入不反應期)，並且高電位開啟voltage gated K⁺ ch.(K⁺流出電位下降)，隨即開啟L-type Ca ch. (Ca²⁺流入)，且心肌細胞的肌質網(sarcoplasmic reticulum, SR)Ca釋出，維持一個高原後Ca ch.關閉，K持續out，電位下降，並由ATPase維持休息膜電位

 

 

病理學
心律不整有分成很多型態，我覺得這張圖表做得不錯，粗略分成心跳快、心跳慢、纖維顫動。

從致病機轉上也可分成

1.      自主神經活性改變：通常是交感神經/迷走神經刺激節律心肌，電訊號依循正常路徑傳遞，只是心跳快/慢一點(sinus tachycardia/bradycardia)，若無明顯症狀通常不太需要給藥。PACs (premature atrial contractions)、PVCs (premature ventricular contractions)則通常會給藥(βB或CCB)

2.      Triggered activity：

l   EAD: 非節律心肌在phase 2、3 L type Ca流進太多造成電位上升firing (QT prolong、brady、缺氧、酸血、低鉀都是誘發因子)，造成VT甚至TdP。

l   DAD: 非節律心肌在phase 4 細胞內肌質網釋出太多Ca造成電位上升firing (缺血、高鈣、digoxin為誘發因子)，造成catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) 與bidirectional ventricular tachycardia(BVT)…都是少見的心律。

因為是非節律心肌在作怪，屬於fast action potential tissue，故心跳可以很快

3.      Re-entry：所有心肌細胞都有可能，包含

l   結構問題(多了一條accessory pathway(bypass tract)傳訊號) Wolff Parkinson White(WPW) Syndrome

l   功能問題(結構正常，但電訊傳遞有問題，通常是心肌纖維化、傷疤造成re-entry) Atrioventricular Nodal Reentrant Tachycardia (AVNRT為SVT的一種)、AF/AFT、VT 

個別心肌細胞的電訊號如圖，如果從胸口貼電極接收所有心肌電訊號的疊加，最終呈現出來的就是我們熟知的心電圖波形

Vaughan Williams Classification依照抑制的channel分類
Class		藥物(口訣)	Action		適應症
Ia	鈉	Quinidine, Procainamide, Disopyramide O               P                      D		不反應期↑(有部分K+ch抑制) 中抑制phase0	心房(AF、AFL、SVT) 心室(VT、TdP) 抑制非節律心肌的phase0 Voltage-gated Na ch.，程度由強至弱為class C A B
		Ia不反應期↑AP↑則QT↑可能導致TdP Quinidine- Cinchonism; Diso-anticholinergic; proca-induced SLE
Ib		Phenytoin, mexiletine, lidocaine, tocainid 菲尼,          沒,             力,           拖卡車		不反應期↓(抑制活性/不活性期Na ch) 弱抑制phase0
		可能AVN blockage、刺激交感N:癲癇、抑制交感N:憂鬱
Ic		Moricizine, flecainide, propafenone 毛利小五郎逃跑 去做propa		不反應期⭤ 強抑制phase0
		proarrhythmic effect強，導致VF，會惡化CAD/HF/LVH/MI→猝死
II	杯	β blocker: esmolol (唯一IV), metoprolol, atenolol, proprenolol			心房&SV nod ( AF、AFL、SVT) 心室(PVC…trigger factor為HTN、心肌肥大、CHF、MI、VT、 甲狀腺亢進/低下、腎上腺/性腺問題、低血K/Mg、缺氧、藥物(β blocker(可能trigger也可用於治療…)、antihistamine、cocaine、安非他命、咖啡因、尼古丁、酒精)
		抑制節律心肌的β1 adrenergic R. (天然受質是NE、epi)，所以cAMP↓主要抑制L-Ca流入: 抑制phase0，但部分可抑制IfNa: 抑制phase4上升，抑制AV node將過快放電訊號(AF、AFL、SVT)傳到心室: 心跳降低 也可抑制非節律心肌phase2抑制PVC，也使心肌收縮力降低
III	鉀	Dronedarone, Sotalol, amiodarone 左,                 手,          arm			心房(AF,AFL) 心室(VT)
		抑制非節律心肌的phase1-3 Voltage-gated K ch.
		ERP↑、AP↑、QT↑、EAD↑、TdP↑ Amiodarone副作用多: ILD、含碘影響T3/T4、肝炎、皮膚光敏感、色素沉澱(皮、眼)
IV	鈣	Non-DHP CCB: verapamil (Isoptin), diltiazem (Herbesser)			SV nod ( AF、AFL、SVT)
		主要抑制節律心肌的L-Ca ch.，抑制phase 0，抑制訊號傳到到心室: 心跳降低。 也可抑制非節律心肌的L-Ca ch.: 心肌收縮力降低
V	其他	Adenosine抑制節律心肌的Adenosine Digoxin促進迷走神經作用於節律心肌的M2 R.(天然受質為Ach)兩者皆會抑制C流入、促進K流出，拉低電位，抑制AV node放電:心跳降低 *Digoxin抑制心肌細胞Na/K ch. (造成高血鉀), 抑制Na/Ca交換，細胞內Ca↑收縮力↑同時增加DAD可能，造成VT(尤其是低血鉀時，因為沒人跟digoxin競爭Na/K ch.)			SVT (adenosin) AF (Digoxin後線for同時有HFrEF者)

依照抑制的組織分類
Non pacemaker blockage	抑制Voltage gated Na ch. (Na. ch. blocker)就可抑制不該出現的電訊號； 拉長phase 3(K ch. blocker)可以拉長不反應期，快速產生的電訊號或re-entry的訊號就無法傳遞下去…作為rhythm control，治療AF、AFL、(SVT)、VT、TdP
AV node blockage	能抑制IfNa (β-blocker、ivabradine)或L-Ca ch. (CCB)，就能抑制AV node將SA node的訊號傳下去，心跳變慢，作為rate control，治療AF、AFL、SVT。如class II、class IV、adenosine、digoxin…

 

疾病與藥物選擇

疾病	手段	藥物	概念
AF/AFL	Rate ctrl (-)AVN	CCB, βB Digoxin(HFrEF)	抑制AVN的傳導能力，減少心房快速產生的訊號傳遞到心室
	Rhythm ctrl (-)非節律心肌放電	Class Ia(常見procainamide)- 用於AF/AFL+WPW有額外傳訊路徑，(-)AVN沒有意義	抑制非節律心肌的放電，或拉長不反應期，減少訊號產生，或傳遞
		Class Ic(常見Flecainide, propafenone)-用於無CAD/HF/LVH/MI者，因為proarrhythmic effect強，惡化之
		Class III(amiodarone, sotalol)- 將急性AF/AFL校正回SR
SVT	Rate ctrl (-)AVN、SAN	Adenosine急性降心跳(onset 10秒中，心臟重開機)過度使用小心coronary steal syndrome-MI、胸痛、支氣管痙攣、皮膚血管擴張潮紅、低血壓	SVT HR 150-250很快但是regular，可由壓力、感染、CHF、COPD、CAD、藥物、抽菸造成。
		CCB, βB慢性預防
PAC	Rate ctrl (-)AVN	βB	PAC源自交感神經過度，所以βB可抑制交感神經
TdP	Rhythm ctrl (-)非節律心肌放電	DC 造成TdP的藥物	屬於Polymorphic VT, QT prolong (任何拉長AP、ERP的藥物都可能惡化，故class Ia, III, macrolides,FQs,抗精神病藥物,TCA,5HT3 inh, primperan) 選用可縮短QT的藥物，防止症狀惡化成VF。 低血壓或心跳停止者請電擊*~基本上TdP會失去意識，首選都會先電下去整流
		MgSO4 (2g/15min IV，1-4g/hr維持Mg 2-3 mmol/L(4.8-7.3 mg/dL)以穩定細胞膜電位，for藥物導致的QT↑)
		校正低血鉀/鎂/鈣
		Class Ib(常見lidocaine, mexiletine)
		midazolam降低交感神經興奮
		Isoproterenol (HR↑會↓AP↓QT)
PVC	Rate ctrl (-)AVN	βB	PVC源自交感神經過度，所以βB可抑制交感神經
VT	Rhythm ctrl (-)非節律心肌放電	Class Ia(procainamide)-as後線選擇	VT通常源自心室非節律心肌過度放電或re-entry，透過拉長AP/拉長ERP
		Class Ib(lidocaine)-用於MI導致VT者
		Class III(amiodarone, sotalol)
	Rate ctrl	βB壓心跳也有效

 *電擊 (electrical cardioversion): 基本上AF、AFL、VT、VF都可以靠電擊整流恢復SR，只是一般只用於急症VT(TdP屬之)、VF，因為這兩者心室無法有效打出血液，大腦灌流差，容易失去意識，此時去電她OK。但AF/AFL通常還是先用rate/rhythm crtl為主