全解析系列- vancomycin & teicoplanin身家調查

一、藥物歷史
vancomycin

20世紀中葉正值歐美抗生素大發現的黃金年代，1952年由美國有機化學家Edmund Kornfeld和禮來公司(Eli Lilly)團隊獲得了婆羅洲（馬來語：Borneo）一位傳教士寄來的土壤樣本，從中分離出了的東方鏈黴菌(Streptomyces orientalis)分泌的物質，對許多GPC (Staphylococci、penicillin Resistant staph)、部分厭氧菌與Neisseria gonorrhoeae都有殺菌效果，起初命名為化合物05865。最早製成透過發酵、苦味酸(picric acid)沉澱法獲得，含有70%大量雜質，呈棕色，因此被稱為密西西比泥巴(Mississippi mud)。

後來改用離子交換樹脂技術，將雜質問題都克服了(vanquish)，所以取名為Vancomycin，爾後1958年獲FDA核准以商品名Vancocin^®上市。

 

Teicoplanin
teicoplanin並非單一物質，它至少是由teicoplanin A1、A2、A3三大類組成，以A2最有療效，又細分五個成分A2-1~A2-5。這藥算是vancomycin的師弟，因為那個年代大家瘋狂去挖土分離細菌研究其分泌的抗菌成分，以放線菌目（Actinomycetales）最熱門。
其中在1970年代印度中央邦，印多爾(Indore)地區附近不知名也查不到的小村落Nimodi Village的土壤中，科學家分離出了一隻新的游動放線菌屬(Actinoplanes)細菌，命名為Actinoplanes teichomyceticus，編號Strain A 8327，並將其分泌的殺菌活性糖肽(glycopeptide)命名為teichomycin A。發現對缺乏細胞壁的非典型菌無效，所以推測其機轉也是抑制細胞壁合成。

主要分離出三大類，teicomycin A1,A2與A3，A1對G+/G-皆有效、A2僅對G+有效但抗菌效果最好。所以往後改名後的teicoplanin主要成分都是A2-1~A2-5

二、藥物結構與活性關係(SAR)

兩者都是由7個氨基酸與糖基組成的分子，vanco分子量1449、teico 1500-2000，都<30K，理論上high flux洗腎機洗的掉，但teico有長長的親脂性長鏈，protein binding 90-95%所以洗不掉、也不太能穿過BBB，半衰期130hr，但終究還是腎排除。
反之vanco親水性高，腎排比例也高，HD可以洗掉25-40%     

兩者機轉類似，皆是抑制GPC細胞壁上的D-ala-D-ala橫向連結，只是vanco會兩兩一組，背靠背的方式同時抑制兩邊的D-ala。而teico則單獨一人殺一個D-ala (下圖A)。VRE、teico R可以是van A或 van B gene induced D-ala-D-ala改成D-ala-D-lac，讓抗生素親和性降低(下圖B)。有些基因如van A會讓細菌會產生大量的假目標D-ala，讓藥物無法攻擊到真正的transpeptide bond(下圖C)，輕則Intermediate重則Resistant

三、PK(ADME) & PD
之前有寫過一篇兩者的ADME比較，這邊借來修改一下

		Vancomycin	Teicoplanin
中文俗名		萬古黴素	太古盤寧素
分類		Glycopeptide	Lipoglycopeptide
國家		美國藥	歐洲藥 (美國無藥證)
分子量		1449	1500-2000
途徑		IV,IP,PO	IV, IM
MD 正常腎	MRSA	LD: 20-25mg/kg x1劑 MD: Q8-12H (小孩可Q6H) 流速應<10mg/min，所以>1g者要run到100min頗麻煩(但臨床上很常都不管，直接run 1hr...有red man syn風險，祝福你)	LD: 6-12mg/kg Q12H給3-5劑 MD: 6-12mg/kg QD 流速很free，不管劑量，都run 30 min，稀釋液也free，D5W/NS/LR 50ml就可以，跟斑鳩一樣隨便
	C.diff	125-500mg PO qid x10天	200 mg PO bid x10天(弱建議)
BA		PO~0%
Vd (L/kg)		0.4~1 (水溶性，組織分布<teico，但>0.5其實就已經很廣了) 0.3~0.5 (病態肥胖者，因為都是油分布有限)	0.07 ~0.11 (initial phase) 1.3 ~1.5 (distribution phase) 0.9 ~1.6 (steady state) 親脂性較高，但也沒高到會吸附於ECMO管路
分布		IV注射後0.5-1hr重分布期進入組織，廣泛分布於血液、體液、皮膚、水泡、心肝肺等器官、骨頭。
CNS 穿透力		CNS發炎時，穿透力足矣 因為蛋白結合率僅10-50%	差，不要用於腦膜炎 (除非IT給藥) 因為蛋白結合率90-95%
代謝		幾乎原型態，無代謝
T1/2		4-6 hr，7.5天(ESRD)	100-170 hr (我都記130hr)
排除		IV: 75%原型腎排	IV: 80%原型腎排,3%糞排
PD
		Vancomycin	Teicoplanin
治療 地位		上至腦膜炎、中至肺炎、心內膜炎、下至骨關節炎、UTI，無所不能。	無法治療腦膜炎。 (但可腦室內給藥 5 mg/天(嬰兒)、20 mg/天(成人)，CSF Ct=18-38 mg/L) 對streptococcal, enterococcal IE形成的vegetation, biofilm穿透緩慢，效果可能沒vanco好
抗藥性		VanA, Van B會R	Van A會R
副作用		l   Red-man syndrome (>10mg/min) l   腎毒(累積在間質AIN、腎小管細胞ATN與腎小管內晶體阻塞)、聽毒性	l   No red-man syndrome l   腎毒相對少些(也可能是因為濃度不夠高) l   drug fever, PLT↓ (個人經驗>800mg容易出現)
TDM?		l   優先達標AUC 400-600，其次Ct: 10-20 確保療效與副作用 l   洗腎者抽pre HD目標15-20 mg/L	l   外院可抽濃度Ct 15-30 (40-60)mg/L l   不能抽的就6-12mg/kg，矇著眼睛治療，只能看臨床反應決定劑量，但若LD劑量沒給足(建議10-12mg/kg)，濃度拉不起來，藥效會差