藥學筆記 - SGLT2i 治療DM與HF的機轉

始末：
自從發現TZD藥物rosiglitazone(梵蒂雅Avandia®）會增加心衰竭風險後，美國FDA便於2008年規定，所有血糖新藥上市前都需做一個長期大型的cardiovascular outcome trial (CVOT)，或將二、三期試驗整合做一個meta analysis以確保沒有造成major adverse cardiovascular event (MACE)：包含MI、CAD、中風、因HF而住院

SGLT2最早作為血糖藥物上市，subgroup發現DM+HF似乎能降低HF住院率，後來乾脆獨立做純HF病人，也有好處!!

 
至於改善HF的機轉有很多理論

全解析系列- vancomycin & teicoplanin身家調查

一、藥物歷史
vancomycin

20世紀中葉正值歐美抗生素大發現的黃金年代，1952年由美國有機化學家Edmund Kornfeld和禮來公司(Eli Lilly)團隊獲得了婆羅洲（馬來語：Borneo）一位傳教士寄來的土壤樣本，從中分離出了的東方鏈黴菌(Streptomyces orientalis)分泌的物質，對許多GPC (Staphylococci、penicillin Resistant staph)、部分厭氧菌與Neisseria gonorrhoeae都有殺菌效果，起初命名為化合物05865。最早製成透過發酵、苦味酸(picric acid)沉澱法獲得，含有70%大量雜質，呈棕色，因此被稱為密西西比泥巴(Mississippi mud)。

後來改用離子交換樹脂技術，將雜質問題都克服了(vanquish)，所以取名為Vancomycin，爾後1958年獲FDA核准以商品名Vancocin^®上市。

 

Teicoplanin
teicoplanin並非單一物質，它至少是由teicoplanin A1、A2、A3三大類組成，以A2最有療效，又細分五個成分A2-1~A2-5。這藥算是vancomycin的師弟，因為那個年代大家瘋狂去挖土分離細菌研究其分泌的抗菌成分，以放線菌目（Actinomycetales）最熱門。
其中在1970年代印度中央邦，印多爾(Indore)地區附近不知名也查不到的小村落Nimodi Village的土壤中，科學家分離出了一隻新的游動放線菌屬(Actinoplanes)細菌，命名為Actinoplanes teichomyceticus，編號Strain A 8327，並將其分泌的殺菌活性糖肽(glycopeptide)命名為teichomycin A。發現對缺乏細胞壁的非典型菌無效，所以推測其機轉也是抑制細胞壁合成。

主要分離出三大類，teicomycin A1,A2與A3，A1對G+/G-皆有效、A2僅對G+有效但抗菌效果最好。所以往後改名後的teicoplanin主要成分都是A2-1~A2-5

二、藥物結構與活性關係(SAR)

兩者都是由7個氨基酸與糖基組成的分子，vanco分子量1449、teico 1500-2000，都<30K，理論上high flux洗腎機洗的掉，但teico有長長的親脂性長鏈，protein binding 90-95%所以洗不掉、也不太能穿過BBB，半衰期130hr，但終究還是腎排除。
反之vanco親水性高，腎排比例也高，HD可以洗掉25-40%     

兩者機轉類似，皆是抑制GPC細胞壁上的D-ala-D-ala橫向連結，只是vanco會兩兩一組，背靠背的方式同時抑制兩邊的D-ala。而teico則單獨一人殺一個D-ala (下圖A)。VRE、teico R可以是van A或 van B gene induced D-ala-D-ala改成D-ala-D-lac，讓抗生素親和性降低(下圖B)。有些基因如van A會讓細菌會產生大量的假目標D-ala，讓藥物無法攻擊到真正的transpeptide bond(下圖C)，輕則Intermediate重則Resistant

三、PK(ADME) & PD
之前有寫過一篇兩者的ADME比較，這邊借來修改一下

		Vancomycin	Teicoplanin
中文俗名		萬古黴素	太古盤寧素
分類		Glycopeptide	Lipoglycopeptide
國家		美國藥	歐洲藥 (美國無藥證)
分子量		1449	1500-2000
途徑		IV,IP,PO	IV, IM
MD 正常腎	MRSA	LD: 20-25mg/kg x1劑 MD: Q8-12H (小孩可Q6H) 流速應<10mg/min，所以>1g者要run到100min頗麻煩(但臨床上很常都不管，直接run 1hr...有red man syn風險，祝福你)	LD: 6-12mg/kg Q12H給3-5劑 MD: 6-12mg/kg QD 流速很free，不管劑量，都run 30 min，稀釋液也free，D5W/NS/LR 50ml就可以，跟斑鳩一樣隨便
	C.diff	125-500mg PO qid x10天	200 mg PO bid x10天(弱建議)
BA		PO~0%
Vd (L/kg)		0.4~1 (水溶性，組織分布<teico，但>0.5其實就已經很廣了) 0.3~0.5 (病態肥胖者，因為都是油分布有限)	0.07 ~0.11 (initial phase) 1.3 ~1.5 (distribution phase) 0.9 ~1.6 (steady state) 親脂性較高，但也沒高到會吸附於ECMO管路
分布		IV注射後0.5-1hr重分布期進入組織，廣泛分布於血液、體液、皮膚、水泡、心肝肺等器官、骨頭。
CNS 穿透力		CNS發炎時，穿透力足矣 因為蛋白結合率僅10-50%	差，不要用於腦膜炎 (除非IT給藥) 因為蛋白結合率90-95%
代謝		幾乎原型態，無代謝
T1/2		4-6 hr，7.5天(ESRD)	100-170 hr (我都記130hr)
排除		IV: 75%原型腎排	IV: 80%原型腎排,3%糞排
PD
		Vancomycin	Teicoplanin
治療 地位		上至腦膜炎、中至肺炎、心內膜炎、下至骨關節炎、UTI，無所不能。	無法治療腦膜炎。 (但可腦室內給藥 5 mg/天(嬰兒)、20 mg/天(成人)，CSF Ct=18-38 mg/L) 對streptococcal, enterococcal IE形成的vegetation, biofilm穿透緩慢，效果可能沒vanco好
抗藥性		VanA, Van B會R	Van A會R
副作用		l   Red-man syndrome (>10mg/min) l   腎毒(累積在間質AIN、腎小管細胞ATN與腎小管內晶體阻塞)、聽毒性	l   No red-man syndrome l   腎毒相對少些(也可能是因為濃度不夠高) l   drug fever, PLT↓ (個人經驗>800mg容易出現)
TDM?		l   優先達標AUC 400-600，其次Ct: 10-20 確保療效與副作用 l   洗腎者抽pre HD目標15-20 mg/L	l   外院可抽濃度Ct 15-30 (40-60)mg/L l   不能抽的就6-12mg/kg，矇著眼睛治療，只能看臨床反應決定劑量，但若LD劑量沒給足(建議10-12mg/kg)，濃度拉不起來，藥效會差

【微生物尋奇系列】-淋病，頑強的生命鬥士，治療藥物選擇

 

以下內容參考本篇文章與這篇文章：
奈瑟氏淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)，又稱淋病雙球菌，屬於G-雙球菌。
這隻細菌引起的淋病(gonorrhea流掉的不需要的精子, gono: seed, rhea: flow)最早從黃帝時期、凱薩大帝的士兵、克里米亞戰爭等都有相關疾病症狀記載。但要到1897年，才由德國醫師亞伯．奈瑟氏（Albert Neisser）發現病原微生物。五年後波姆氏(Bumm)成功培養分離，確認為淋病之致病原。

淋病的治療可以追溯到16世紀，當時將水銀注射到淋病船員的尿道中，可能利用其利尿效果希望能將病原尿掉，跟當時梅毒的療法一樣，有好一陣子當時人認為這兩個是同一疾病。

1913年流行熱療法，體外41.5-42°C的高溫下暴露2小時，99%的淋球菌培養物就會被殺死。我覺得泡硫磺泉還比較好，除了高溫、硫磺也有殺菌效果XD

 

1930年之後是抗生素的年代，下圖來自Nature這篇文章，可以看到過去7-80年間，人類不斷的使用新的藥物對抗淋病，但淋病總能倒下再起、倒下再起，打了又打、打了又打…不斷產生抗藥性，真可謂頑強的生命鬥士~

l   1932年磺胺藥sulfanilamide研發後1937年被廣泛使用，約3週完治，但1940年代末期就已經出現>90%體外試驗抗藥性。

l   1943年代換上效果不錯的penicillin，但1946就出現抗藥菌紀錄。

l   1963年改用ampicillin治療，治癒率98%。但1976年發現beta-lactamase、1980年發現質體(plasmid)交換得到的染色體突變，使penicillin binding protein、efflux-pump結構改變，又抗藥了

l   1967年引進Baktar治療，但1972年發現penicillin與baktar cross resistant，所以peni抗藥連帶這藥也不堪用了

l   1949年口服chlortetracycline效果好，用於peni抗藥株，但tetM gene於1985年發現，大幅削減四環黴素效果。

l   1961-1967年引進Spectinomycin取代四環黴素、peniclillin，對肛門生殖器淋病治癒率高，但口咽感染效果差。1987年出現抗藥性，現今雖尚有在使用，略差於三代cepha但台灣主要用於農牧動物。

l   1952年引進erythromycin用於對pen過敏的孕婦，但1977年抗藥性很快產生，現今只侷限用於新生兒淋球菌結膜炎(ophthalmia neonatorum)

l   1983年引進azithromycin治療，1999年發現抗藥，現在也不作首選了

l   1980年代開始使用cepha drug，1989年Ceftriaxone被視為首選藥物。同時一代cefazolin, cephalexin、二代cefuroxime與三代cefixime也都很有效 (cepha drug發明於1960年代)，但抗藥性逐年攀升，目前主力剩第三代

l   1980-90年代開始使用FQ類，norfloxacin與ciprofloxacin，1991年發現抗藥性，2007年已不建議使用

基於日漸增長的抗藥性問題，目前首選效果較佳較無抗藥性的三代cepha- ceftriaxone 500mg IM once

這是6/1去聽愛滋病學會台大感染科醫師分享的sexual transmitted infection藥物選擇：

針對Neisseria gonorrhoeae，台灣本土的抗藥性資料如下
https://www.cdc.gov.tw/Uploads/files/e41937dc-44d2-44e2-a332-89e10e91a4dc.pdf

這細菌主要盛行於青春期男女，性行為傳染病嘛~MSM尿道炎、肛門炎、副睪炎、口咽炎，女性陰到炎、子宮內膜炎、PID都常見

2018與2019年對奈瑟氏淋病雙球菌臨床分離菌株，藥物與其抗藥性比例監測資料如下

抗生素	spectinomycin	ceftriaxone	cefixime	cefpodoxime	azithromycin	penicillin	ciprofloxacin
2018年	0.00%	0.15%	0.25%	2.84%	3.65%	53.78%	95.48%
2019年	0.00%	0.00%	0.60%	2.70%	2.52%	69.37%	95.50%

至少可以確定penicillin與ciprofloxacin不要再用了，沒效！
三代的ceftriaxone還是非常有效的，但同為三代的cefixime略差、口服的cefpodoxime表現更是逼近azithromycin，所以同為三代的flomoxef到底有沒有效就很難說了，要真的做敏感性才知道。Azi抗藥性逐漸上升...所以目前CDC建議數據有保障的ceftriaxone為主~

 

輕中症

ceftriaxone 500mg IM once為首選 (>150kg者1g IM)

l   如果嚴重cepha過敏：

n   Gentamicin 240mg IM once + azithromycin 2g PO once(不單用)

n   Spectinomycin 2g IM once (台灣沒有)

l   IV ceftriaxone沒貨的話才考慮口服Cefixime 800 mg PO once (治療後1週應該送culture或DNA NAAT追蹤檢驗)

l   如果有同時chlamydia感染風險，建議加上doxycycline (100 mg PO bid x7天)，孕婦改加上azithromycin

 

重症

Arthritis:
Ceftriaxone 1g IV qd + azithromycin 1g PO once
治療7天以上，且症狀改善後1-2天

Meningitis:

Ceftriaxone 2g IV q12h + azithromycin 1g PO once

治療10-14天，且症狀改善後1-2天

Endocarditis:

Ceftriaxone 2 g IV q12h + azithromycin 1g PO once
單方治療4週