帕金森氏症藥物治療： 從早期到晚期的臨床指引更新

摘要

    帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD) 是多巴胺神經退化而產生的運動和非運動症狀疾病。早期治療策略建議60歲以下PD發病者首選多巴胺促進劑 (dopamine agonist, DA) 並延遲levodopa 使用以避免提早誘發異動症 (dyskinesia)。近年來隨著臨床試驗與長期研究的累積，越來越多指引逐漸淡化延遲levodopa的建議，轉而支持早期使用levodopa治療PD。PD MED trial發現雖然使用levodopa確實會提早誘發異動症，但藥效波動、住院率、死亡率皆無顯著差異，且生活品質顯著優於非levodopa使用者 (PDQ-39量表平均差異1.8分, 0.5–3.0; p=0.005)。而LEAP Study發現早期診斷PD並早期使用levodopa，能有效改善運動症狀與生活品質，延後用藥並不能降低產生異動症的風險。當PD晚期的藥效波動 (motor fluctuation) 與異動症出現後，指引也提供了一系列具有實證證據的新舊藥物與新劑型來處理相關症狀。

關鍵字：帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、levodopa、dopamine agonist、異動症 (dyskinesia)、MAO-B inhibitor、藥效波動(motor fluctuations)

前言

    帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD) 為常見的神經退行性疾病，根據世界衛生組織統計，PD的盛行率比起過去25年來上升近一倍之多，2019年全球有超過850萬人罹患帕金森氏症，並造成580萬人餘生失能，以及有近33萬人因而死亡，且其嚴重程度正逐年加劇中。¹ 隨著年紀增長，尤其65歲以上發生率大增。根據內政部的統計資料，²我國65歲以上老年人口占總人口的比例於民國112年已達18.35%，PD病人數達77428人，在65歲以上的疾病人口盛行率約為1%，80歲以上盛行率高達4%。

    PD主要病理特徵為中腦黑質體 (substantia nigra pars compacta) 的多巴胺神經元逐漸退化，其成因可能涵蓋基因變異、老化過程和環境污染物的暴露。這些因子促使α‑突觸核蛋白 (α-synuclein) 發生錯誤折疊與聚集，使其不僅喪失原本協助神經傳遞調控相關的功能，反而具有細胞毒性。於是紋狀體 (striatum) 內的多巴胺神經元開始死亡，多巴胺濃度顯著下降，結果破壞了基底核-皮質迴路中直接路徑 (direct pathway) 與間接路徑 (indirect pathway) 的平衡，此兩路徑分別掌管促進運動 (D1 receptor) 與抑制過度運動 (D2 receptor)，PD病人基底核多巴胺減少，造成直接路徑活性下降與間接路徑活性上升，導致運動訊號調控失常。³當約60–80%多巴胺神經元喪失時，便會逐漸浮現運動症狀，包括動作緩慢 (bradykinesia)、肌肉僵硬 (rigidity)、靜止性顫抖 (resting tremor)  與姿勢不穩 (postural instability) 等。除此之外，PD病人也常表現出多樣的非運動症狀，如失眠、快速動眼睡眠行為障礙症 (REM sleep behavior disorder)、不寧腿 (restless legs syndrome)、嗅覺功能異常 (hyposmia)、自主神經失調 (姿勢性低血壓、排尿障礙、便秘等)、憂鬱症、幻覺、認知衰退等，這些非運動特徵有時在運動症狀前就已存在，對病人生活品質有重大影響。目前針對運動症狀的藥物皆只能改善但無法逆轉與治癒疾病，期待能減少藥效波動 (motor fluctuation)、異動症 (dyskinesia)、開-關現象 (on-off effect)、藥效漸退 (wearing off) 等症狀，藉此提升生活品質。而針對非運動症狀則有各式證據等級不一的藥物或非藥物治療能改善，但整體而言，這些症狀的有效治療率仍偏低。許多症狀尚缺乏強效且證據充足的藥物。

 

早期診斷PD之治療

    針對新診斷PD的病人，常見使用的藥物包括levodopa (通常結合一個DOPA decarboxylase抑制劑如carbidopa或benserazide)、多巴胺受體促進劑 (dopamine agonist, DA)與MAO-B抑制劑。傳統治療上強調在年輕病人或小於60歲者儘可能延後使用levodopa，避免過早誘發異動症 (dyskinesia) 而影響生活品質。但根據Richard等人於2014年發表的大型開放性隨機分派研究 (PD MED trial)，⁴ 比較新診斷PD的病人，使用levodopa與非levodopa藥物 (DA與MAO-B抑制劑)，經過3-7年的追蹤後，發現雖然使用levodopa確實會提早誘發異動症 (風險比1.52, 1.16–2.00; p=0.003)，但藥效波動、住院率、死亡率皆無顯著差異，且PDQ-39帕金森氏症生活品質量表 (平均差異1.8分, 0.5–3.0; p=0.005)，與EQ-5D通用性生活品質量表 (平均差異0.03分, 0.01–0.05; p=0.0002)皆表示levodopa顯著優於非levodopa組，並且追蹤的七年內持續保持優勢。症狀控制不佳而需要加上另一類別藥物的比例分別是：MAO-B抑制劑64%，DA 40%與levodopa 20% (p<0.0001)。因副作用而中斷治療的比例分別是23%、28%與2% (p<0.0001)。且根據Turcano等人於2018年的研究，⁵追蹤279位平均使用6年levodopa的病人，平均4年出現異動症，共84人 (30.1%)，但多為輕到中度，僅9人 (3.2%) 出現嚴重症狀。在調整劑量或加入amantadine後45.1%病人症狀得到改善，另有13個病人接受了深層腦部刺激術 (deep brain stimulation) 後得到顯著改善。另外根據Verschuur等人的隨機分派研究 (LEAP Study)，⁶早期診斷PD並早期使用一天三次levodopa 100 mg + carbidopa 75 mg，能有效改善運動症狀與生活品質，而確診後延遲40週才開始用藥者，於第80週評估運動症狀、認知功能、生活品質與統一帕金森氏症評定量表分數 (The unified Parkinson's disease rating scale, UPDRS) 皆與早期用藥組無顯著差異，故推論延後使用levodopa並不能降低產生異動症的風險，亦無疾病修飾效果。該研究後續追蹤了3–5年，仍然維持一樣的結果。⁷以上研究皆顯示了早期使用levodopa對運動症狀有良好的預後與可接受的副作用，無需刻意延後用藥。

    因此根據American Academy of Neurology於2021年發布的指引Dopaminergic Therapy for Motor Symptoms in Early Parkinson Disease，⁸針對PD藥物治療，醫病雙方應討論levodopa、DA或MAO-B抑制劑的益處與風險，並根據病人年齡、認知狀態、共病症、生活需求與耐受性來共同決策，一旦開始治療，應避免突然停止抗巴金森藥物，以避免戒斷症狀如急性運動不能 (acute akinesia) 或抗精神病藥物惡性症候群 (neuroleptic malignant syndrome)  的發生。在有明顯運動症狀且影響生活品質的早期PD病人，levodopa因為改善運動症狀與生活品質效果最好，應視為首選藥物，並儘早使用 (Level B建議)。由於速效型、緩釋型、與entacapone併用型在早期PD尚無明確證據證明優劣，因此指引建議選擇吸收率較佳、療效較能預測也較便宜的速效型levodopa/carbidopa或levodopa/benserazide，並從最低有效劑量開始使用，以儘量降低副作用如噁心與異動症風險。因為levodopa本身為氨基酸，食物會與之競爭腸道吸收，併服可能降低吸收率。但進食可延緩胃排空，降低血中levodopa波峰濃度以降低副作用，在早期PD症狀輕微者可以嘗試隨餐使用，但晚期症狀嚴重者建議空腹使用以確保藥物吸收率與血中濃度 (Level B建議)。

    對於年齡小於60歲、沒有認知障礙或衝動控制障礙者 (impulse control disorders, ICDs)、症狀較輕微，或是有精細動作需求者 (如音樂演奏、繪畫、雕刻、手術、半導體技術員、鐘錶師傅等) 可考慮使用DA (Level C建議)。但因為DA可能產生ICDs包含病態賭博、性慾亢進、強迫購物、暴食、藥物濫用 (dopamine dysregulation syndrome)，也會造成噁心嘔吐、姿勢性低血壓、是睡、突然入睡、幻覺等副作用。因此高風險族群如年齡超過70歲、有認知障礙、嗜睡、幻覺病史者，或是操作重機具、駕駛者，不建議優先使用DA (Level B建議)。常見使用的DA成分包括pramipexole、ropinirole、rotigotine，同樣無明顯療效優劣證據，但長效劑型或貼片較為方便，順服性也較佳，建議從最低劑量開始使用以減少副作用。其中pramipexole同時能用於治療憂鬱症、rotigotine貼片還能改善睡眠品質，可依病人症狀選擇適合的用藥。用藥期間須注意不可突然停藥，以免戒斷症狀 (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

    單獨使用MAO-B抑制劑 (如selegiline、rasagiline或safinamide) 雖然副作用較低、一天一次使用較方便，但有較高比例會因症狀惡化控制不佳而在2-3年內需加上另一機轉藥物，故一般只在早期非常輕症，且生活功能未受明顯影響的病人作為初期治療選項，或是於晚期PD症狀惡化時作為併用之輔助藥物，以延長藥物療效與減少藥效波動症狀。在選擇上，selegiline因代謝物結構與安非他命類似，可能產生失眠、躁動、高血壓、心律不整的副作用，尤其是高劑量 (>10 mg/day)、併用擬交感神經藥物或抗憂鬱藥時須特別小心，因此臨床上較常使用rasagiline，而safinamide則因對異動症、off時間與非運動症狀的控制較有症狀，通常做為晚期PD治療之藥物選擇。

 

晚期PD針對藥效波動、異動症與開-關現象之藥物策略

    當病程進展至中晚期，病人可能出現藥效波動與異動症，此時治療目標轉為穩定血中多巴胺濃度，避免濃度過高造成異動症、避免濃度過低失去藥效 (即off時間)。根據2023年台灣動作障礙學會巴金森病治療建議，藥物策略有以下幾個方向，如表一。⁹

一、調整levodopa劑量與頻率：
減少單次劑量可降低異動症，但可能因為劑量不足而延遲藥效啟動。增加給藥頻率可降低藥效波動，但一天給予多次恐降低病人用藥順服性。

二、合併使用Catechol-O-methyl transferase inhibitor (COMT) 抑制劑 (如entacapone、opicapone)：
可延長levodopa半衰期、減少off時間。但根據Stocchi等人的隨機雙盲實驗，¹⁰初診斷PD的病人使用levodopa + carbidopa + entacapone會更快產生異動症 (風險比1.29, 1.10–1.65; p=0.038) 並且有較高的症狀頻率，因此COMT抑制劑多建議做為已產生異動症之病人的輔助用藥。Opicapone為新一代長效COMT抑制劑，建議於睡前服用，且服用前後各1小時需禁食 (特別是避免蛋白質與高脂肪食物競爭吸收)，與levodopa也需間隔開1小時以免抑制其吸收。

三、加入MAO-B抑制劑 (rasagiline、safinamide)：
可與levodopa並用減少off時間以改善藥效波動，但要小心高劑量下可能抑制其他單胺分子代謝而產生副作用，如抗憂鬱藥物、norepinephrine、epinephrine。新藥safinamide為長效型，一天使用一次，主要用於晚期PD藥效波動之併用輔助，因為同時具有中樞鈉、鈣通道阻斷效果，因此也可改善非運動症狀，如憂鬱症、性功能、排尿、記憶力、睡眠等。¹¹另外，也因為對MAO-B選擇性更高，故較少與酪氨酸食物產生交互作用。

四、加入amantadine：
Amantadine具NMDA受體拮抗作用，可改善異動症與手抖症狀。國外有緩釋劑型 (如Gocovri ^®)，每日服用一次，可控制異動症同時也縮短每日off時間約0.9小時 (-1.6– -0.2; p=0.02)，常見副作用為幻覺、周邊水腫、網狀青斑 (livedo reticularis) 與暈眩。¹²

五、加入clozapine：
根據Durif等人的雙盲隨機實驗，¹³ 50位嚴重PD病人「on時間伴隨levodopa誘發之異動症」的時間，使用clozapine (平均39.4 ± 4.5 mg/day)的組別從5.68小時減少至3.98小時，顯著優於安慰劑組。因此當病人因疾病惡化或使用DA而產生幻覺、妄想等精神症狀時，可考慮使用本藥，雖然使用劑量偏低，但仍需注意中性白血球降低的副作用。

六、持續性多巴胺刺激治療 (continuous dopaminergic stimulation, CDS)：
輔助使用包括DA的pramipexole、ropinirole IR、ropinirole PR、rotigotine貼片、apomorphine皮下注射或持續輸注 (台灣尚未引進)。使用DA需注意幻覺、精神症狀以及自主神經功能障礙的副作用。另外也可使用levodopa空腸膠凝體持續灌注 (levodopa-carbidopa intestinal gel, LCIG) 以穩定多巴胺血中濃度，減少藥效波動。

七、改用緩釋劑型levodopa：
緩釋劑型 (extended-released levodopa carbidopa) 新藥Numient ^®膠囊中含有1/3速效顆粒與2/3緩釋顆粒，ADVANCE-PD trial已證實更能穩定血中多巴胺濃度，¹⁴與速效劑型相比off時間減少了1.17小時 (-1.69 – -0.66; p<0.0001)，平均減少了5.97% (-9.05 – -2.89; p<0·0001)；on時間且無嚴重異動症平均增加0.93小時 (0.42– 1.44; p=0.0002)。健保給付用於病人出現藥效波動並使用levodopa + carbidopa + entacapone三合一製劑或其他levodopa製劑合併COMT抑制劑後無效者。而傳統持續劑型 (controlled-released) 如Sinemet^® CR與Madopar^® HBS目前並無充分的證據顯示其有效性。

八、深層腦部刺激術 (Deep Brain Stimulation, DBS)：
DBS是一種手術植入電極並連接至胸前的刺激裝置，透過送出微電流至大腦特定部位來調節運動迴路的異常訊號。適用於對levodopa仍有反應但藥效波動劇烈或異動症明顯者，能顯著改善藥效波動與生活品質。

總結來說，晚期PD的藥物策略不再僅是加大劑量或延遲使用，而是轉為優化藥物組合、維持穩定給藥、精準控制多巴胺濃度，並強調監測與個體化治療，並沒有一個固定的給藥建議。

表一、晚期藥物策略

分類	成分名	特色
COMT抑制劑	entacapone	可與或不與食物併服 通常與levodopa併服
	opicapone	避開食物，通常睡前吃
MAO-B抑制劑	rasagiline	高劑量下容易出現藥物交互作用
	safinamide	長效型，較專一，交互作用較少 多重機轉，可同時治療其他精神疾病
Amantadine	amantadine	可改善異動症與手抖症狀
抗精神病藥	clozapine	可改善異動症與精神症狀
多巴胺受體促進劑	pramipexole	同時能治療憂鬱症
	rotigotine	貼片同時能改善睡眠品質
	apomorphine	皮下注射改善藥效波動

結語

    新診斷PD以往會延遲levodopa使用，現今指引多建議即早用藥以改善運動症狀，再依病程階段調整藥物策略；從單純依賴口服藥物，到晚期採用緩釋劑型、持續刺激、組合用藥、甚至外科治療，都能減少藥效波動、減少異動症、提升病人日常生活品質。更重要的是醫病雙方應共同討論治療選項、風險與期待，根據年齡、認知狀態、生活需求、共病症、耐受性等因素，採取個體化、階段性、動態調整的治療策略。而隨著新藥物與新給藥系統的發展，如今我們也擁有了更多的選擇能為PD病人提供豐富且更精準的治療方案。

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