HLA-B∗51:02 會導致Osimertinib的SJS/TEN

肺癌在台灣癌症死亡率第一名，其中非小細胞肺癌(NSCLC)佔所有肺癌90-92%，如果運氣不錯…

1.         該癌症具有EGFR Exon 19 Del或Exon 21 L858R基因突變，那就可以第一線健保給付osimertinib (TAGRISSO®)80 mg QD。

2.         如果之前已用過EGFR標靶藥物( gefitinib、erlotinib、afatinib或dacomitinib) 治療失敗，且具有EGFR T790M基因突變，也可給付osimertinib做二線治療

Osimertinib是第三代EGFR TKI，2015年11月獲美國FDA核准上市，2016年11月台灣獲得藥證、2020年4月1 日納入健保部分給付，之後陸續擴大，最近一次是2024年10月1 日給付Exon 21 L858R、局部侵犯性(IIIB、IIIC期)
根據這篇2022年真實世界觀察研究：

l   最常見的不良反應：

n   皮膚科：皮疹（39-58%）、指甲疾病（23-37% 指甲變色、變脆、斷裂、甲溝炎）、皮膚乾燥（17-36%）、搔癢（13-19%）

n   內分泌與代謝：高血鎂（24-30%）、低血鈉（20-26%）、低血鉀（16%）

n   胃腸道：腹瀉（36-58% 可能2-3天Onset；3/4級(腸炎) 2%）、口腔炎（15-32%；3/4級≤2%）、食慾差（13-20%）、便秘（15%）、噁心（14%）、腹痛（12%）、嘔吐（11%）

n   血液：貧血（30-59%；3/4級<1%）、白血球↓（54-66%；3/4級3%）、淋巴球↓（44-70%；3/4級3-6%）、嗜中性白血球↓（26-42%；3/4級≤3%）、血小板↓（47-51%；3/4級≤1%）

n   肝臟：bilirubin↑（14%）、ALT,AST↑（21-22%）

n   神經、肌肉：疲勞（13-21%）、頭痛（12%）、肌骨疼痛（18-20%）

n   腎臟：SCr↑（9-19%）

n   呼吸系統：咳嗽（17-20%）、呼吸困難（8-13%）、間質性肺病, pneumonitis（≤56%）、鼻咽炎（14%）、肺炎（2-15%）

l   導致劑量減少或DC的副作用：QT prolong、neutropenia、腹瀉、ILD/肺炎

l   動物研究有看到胎兒毒性、流產

l   女性副作用發生率55.4% >男性29.9%

l   老人(>65歲) 36.9% >年輕人

l   真實世界發現，腸扭轉、肝功能異常、VTE、long QT、肺炎和心肌病變…這些也要留意

l   多數藥物副作用發生於30天內 (中位數58天)

 

講了半天，SJS呢? 畢竟他是罕見副作用

 

主流認為SJS/TEN的機轉是，細菌、抗原、藥物進入皮下組織，結合上抗原呈現細胞(APC，如角質細胞、B細胞、樹突細胞…)的major histocompatibility complex class I (MHC class I)，接著活化CD 8+ T cell，喚醒cytotoxic T-cell分泌Granulysin (顆粒溶素) 造成角質細胞溶解凋亡，<10% BSA稱為SJS、>30% BSA稱為TEN (Toxic epidermal necrolysis)，10-30% 則為Overlapping SJS/TEN HLA-B*51:02是一段HLA-B基因，主要轉譯出MHC class I蛋白，他與osimertinib親和性高 (高於其他TKI)，容易活化CD8+ Tcell引發後續反應… 其他有名的HLA-B基因為*58:01…使用allopurinol高機率SJS、*15:02…使用carbamazepine高機率SJS

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39505105/

林口長庚2025年1月發表了一篇case-control study，收錄

l   17位osimertinib-induced delayed hypersensitivity (7個嚴重SJS/TEN ，與10個輕度班丘疹-maculopapular exanthema)

l   98位osimertinib-tolerant (用藥沒事者)

l   2123 位 正常人對照組

發現出現osimertinib-induced SJS/TEN的病人中有83.3%具有HLA-B*51:02，但用藥沒事者中，0%具有HLA-B∗51:02 (相比之下 OR=707…HLA-B51:02的人，相較於能正常耐受藥物的人，發生 SJS/TEN 的機率高707倍)；正常人對照組中有3.3%具有HLA-B*51:02 (這個基因在亞洲人較多，且與發病組相比之OR=146)，你看看，這個基因監測網站的資料，前幾名的幾乎都是亞洲人。

另外HLA-A*24:02也與osimertinib及其代謝物AZ5104都有不錯的親和力

看來以後如果要使用osimertinib(TAGRISSO®)除了要驗EGFR Exon 19 Del、Exon 21 L858R、T790M的基因檢驗，還可能要再多驗一下HLA-B*51:02了呢~

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這篇Case report介紹了一位54歲NSCLC女性exon 19 del使用osimertinib 80mg QD，第23天出現grade 3肝毒性，停藥給與steroid後恢復，8天後吃回藥物。14天過後(day 45)出現SJS (grade 3 紅疹、皮膚癢、脫屑、grade 3 肝指數上升)、hypovolemic shock、燒到>39°C而住院。

 

住院後：

1.         給antihistamine、Methylprednisolone (1 mg/kg/day→2mg/kg/day因為皮膚症狀惡化)快速退燒。

2.         給經驗性 fluconazole IV、Tazocin IV

3.         給hyaluronate (玻尿酸) 眼藥水，避免眼睛乾澀脫皮

4.         給sucralfate 防止胃黏膜破壞

5.         給含ceramide乳液皮膚保溼

6.         給PN提供營養

 

症狀改善後，經討論病人吃回osimertinib 80mg QD + prednisone 25 mg QD(慢慢taper)。不過更為嚴重的病人，也看過同時etanercept 50mg SC QW (通常一劑即可，up to 3劑)

（A）剛入院時 (day 45)全身瀰漫性疼痛性grade 3紅斑+口腔黏膜炎/水皰、咽喉黏膜炎（吞嚥困難）、眼睛黏膜炎、陰道黏膜炎和鼻黏膜炎+潰瘍，導致反覆鼻出血。 SCORTEN評分3分。（B）瀰漫性紅斑消退，伴隨脫屑和脫色（day 60）)