黴菌、藥物與人類──Aspergillus 與 Azole 的百年對抗史

第一章：Aspergillus 的發現與人類歷史

黴菌mold-吐司變難吃-黃麴毒素

Aspergillus是1729 年義大利牧師兼植物學家 Pier Antonio Micheli 發現的。

他用顯微鏡看黴菌孢子時，發現那個形狀長得很像天主教神父灑聖水用的器具——叫 aspergillum，
於是取名Aspergillus。

 

中文翻作麴菌，這個麴字，最早出現在先秦時期《尚書，說命下》是目前最早提到麴的記載，「若作酒醴，爾惟麴糵，若作和羹，爾惟鹽梅。」麴糵=麴，梅=醋，這句指的是君王雖然有美質，還是需要賢臣的輔佐，才可以成為有德行的君王，就像酒需要麴和醋的幫助，才能成為美酒。用米麴釀酒是西元前1000-2000年(商周時代)就有的技術。麴菌應該是1880年代日本學習西方知識後創造的詞彙 麹菌（こうじきん），中文又把他拿來用，概念跟和製漢語: 社會、經濟、自由、科學…都一樣

1675年荷蘭土地測量師-雷文虎克那時就有了 (x500倍)…1729年時已經有現代光顯的雛形

門	Zygomycota (接合菌門)	Ascomycota (子囊菌門)
菌絲 Hyphae	Non-septate cell wall, multi nuclei	Septate cell wall, one nucleus per cell
無性生殖	孢子囊(sporangium)中分裂增生	分生孢子梗(conidiophores)頂端分裂出大量分生孢子(Conidia)
有性生殖	接合孢子(Zygospores) + -	子囊孢子(Ascospores)
基本結構
Examples	Rhizopus stolonifera (根黴菌=黑麵包黴菌) Mucor spp. (毛黴菌)	Aspergillus fumigatus (麴菌) Penicillium chrysogenum (青黴菌)
圖片

 

Aspergillus麴菌有分成好多不同種類，有名的黃麴菌A. flavus喜歡生長在溫暖潮濕的環境，富含碳水化合物與脂質的物質表面，如腐葉、穀物、畜牧飼料。只有特定基因型的黃麴黴（Aspergillus flavus）及寄生麴黴（Aspergillus parasiticus）會產生高毒性的黃麴毒素B1 (Aflatoxin B1) ，通常產毒的環境條件為:

l   環境溫度：25–33°C

l   濕度>85%

l   有足夠碳源（如澱粉、油脂）

l   氧氣充足（在密封缺氧環境下反而抑制產毒）

l   植株或種子受損（蟲害或裂開）時最容易感染黃麴菌與產毒

 

黃麴毒素（Aflatoxin）於自然界中至少有14種結構，常見的是B1、B2、G1與G2，其中G1/G2只有A. parasiticus能產生；而B1最毒，經由肝臟CYP450代謝後產生Aflatoxin B1-8,9-exo-epoxide，那個三角形的環氧非常容易氧化DNA的Guanine(G)，硬是搶走他與C的鍵結，最終導致雙股斷裂、肝細胞凋亡、肝損傷、免疫抑制甚至DNA突變成肝癌。其結構耐熱要加熱到280℃或溶於強鹼、強氧化劑才能破壞

 

目前臺灣食品衛生標準裡，針對食品中真菌毒素限量標準如下：

食品種類	總黃麴毒素限量 （包括Aflatoxin B1，B2，G1，G2）
花生、玉米	15 ppb 以下
米、高粱、豆類、麥類及堅果類	10 ppb 以下
食用油脂	10 ppb 以下
鮮乳	0.5 ppb 以下（以M1計）
乳粉	5.0 ppb 以下（以M1計）
其他食品	10 ppb 以下

但並非所有的aspergillus都有害，比如A. oryzae就是「被人類馴化」的麴菌，用於製造味噌、清酒、醬油。
牠的祖先其實就是 A. flavus幾千年前，人類在釀造中不斷篩選出「不產毒、香氣好」的株系，可能也死過不少人，最終才人擇出「安全版的A. oryzae」利用他來發酵稻米，將澱粉分解成麥芽糖、葡萄糖。再利用釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）在無氧環境(無氧呼吸)將葡萄糖分解為酒精…於製造出味噌、清酒…之後專門作一集介紹「製麴（こうじづくり）」的並行複發酵

 

 

第二章：從「無藥可醫」到 Azole 時代

Aspergillus
在古埃及、希臘、甚至中世紀的病理記載中，有一些「肺腐爛、咳出黑痰、鼻竇壞死」的描述，很可能就是 Aspergillus 感染。

古埃及木乃伊的肺部曾發現「真菌孢子樣結構」。二戰期間，士兵因在潮濕碉堡中長期吸入孢子，有不少「鼻竇壞死」與「肺部壞疽」個案，後來證實是 aspergillosis——當時沒有藥，只能切除整個鼻竇或肺葉，更早期的傳統療法…

 

傳統療法（pre-modern medicine）

• 使用草藥、香料（如沒藥、乳香、蒜、薑黃）熏蒸或塗敷。
• 有時會進行「燒灼」、「放血」來“排膿”或“淨化血液”。
• 若是外耳道或皮膚感染（例如 A. niger 引起的 otomycosis），會用油、酒、醋、蜂蜜等清洗，某些真有部分抑菌效果（例如蜂蜜與酒精的滲透壓與酸性可略減真菌生長）。

近代初期（19世紀）

• 當時已能用顯微鏡看到「黴菌絲」，但仍不懂致病意義。
• 治療仍是「切除壞死組織」「碘酒、石炭酸」等外用藥。
• 若為鼻竇型、肺部型 aspergillosis，只能外科手術清創、抽膿、或祈禱。

直到20世紀中期

• 1950 年代出現 amphotericin B，才終於有有效治療。
• 它是從土壤鏈黴菌 Streptomyces nodosus 中提取的。
• 之前的死亡率幾乎 100%，尤其在免疫低下或肺結核病人中。
• 有趣的是，那時醫師常把 aspergilloma 誤診為「結核再發」，直到切開胸腔看到“球狀菌球”才恍然大悟。
• 1970 年代出現 Ketoconazole，第一個可口服的抗黴菌藥。
  雖然對 Aspergillus 效果有限，但開啟了口服治療的時代。
  1980 年代 Itraconazole 問世，是第一個能治 Aspergillus 的口服 azole。

 

 

第三章：現今的診斷與治療實務

l   如何診斷aspergillus infection: possible, probable, proven

l   IDSA治療建議