藥學筆記- 鐵穹的Acinetobacter

l   Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex (ACB complex)透過multiplex PCR可以區不同攜帶基因(如gyrB、blaOXA-51-like)，有些特殊基因只有特殊菌種會攜帶，藉此區分菌株。可以理解成multiplex PCR會用一段primer當作釣餌，如果有釣到對應的DNA序列，他就是某某菌種，如：

菌種	primer	序列（5′-3′）
A. calcoaceticus	D14 / D19	D14: GACAACAGTTATAAGGTTTCAGGTG D19: CCGCTATCTGTATCCGCAGTA
A. genomic species 3 (A. pittii)	D16 / D8	D16: GATAACAGCTATAAAGTTTCAGGTGGT D8: CAAAAACGTACAGTTGTACCACTGC
A. baumannii & A. nosocomialis	Sp2F / Sp4F / Sp4R	Sp2F: GTTCCTGATCCGAAATTCTCG Sp4F: CACGCCGTAAGAGTGCATTA Sp4R: AACGGAGCTTGTCAGGGTTA

l   這一屬的細菌為GNB，通常以雙球菌型態存在於水、土壤、醫院各器物上、人體皮膚,消化道共生，也可以是正常菌叢。本身毒力(Virulence)<E. coli, KP，通常是免疫很爛的人才會得到，比如ICU、移植、hema或是長期使用抗生素被篩選出來的，這樣的人若感染死亡率頗高

n   菌血症: 死率40%

n   肺炎: 40-60%

n   腦膜炎: 70%

n   CAP:40-60% (但很少社區感染)

l   北榮有1995~2025年共3000-4000隻A.菌的病人資料，為世界上少有的詳細database

l   ACB complex旗下目前有發現38種以上的菌株，其中6隻臨床較常見的細菌

n   A. baumannii (AB菌): 最常見，毒力最強、最容易變成MDR、死率最高

n   A. nosocomialis: 容易CR

n   A. pittii

n   A. seifertii: 帶有OXA-51*, 23, IMP-1…從CRAB質體通訊交換而來

n   A. dijkshoorniae (新)

n   A. calcoaceticus (新)

*OXA-51早期被認為是AB菌的身分證，只有他的染色體中帶有這個基因，但2008年北榮團隊發現A. seifertii與A. nosocomialis殘忍奪走了AB的身分證明，還存到質體中供大家分享，不動桿菌的世界就是這麼霸道…

 

l   AB菌中，CRAB佔80%以上，後線抗生素如colistin, tigecycline也有很多抗藥性紀錄(AN、AB、AS菌)

l   北榮做的研究: AB菌血症用carbapenem治療，看30天死亡率，發現MIC<4療效很好，MIC>8死亡率突然增加，藉此我們可以訂定CRAB breakpoint MIC<4 mg/L為S、MIC>8 mg/L為R

l   CRAB抗藥性機轉:

n   膜間腔含有beta-lactamase如OXA-51,58,24,23、IMP-1

n   Efflux pump

n   根據北榮這篇研究：如果給予β-lactam抗生素後，AB菌還會被誘發射出outer membrane vesicles (OMVs)，內含OXA-58等carbapenemase，類似鐵穹飛彈防空系統，射出去將迎面而來的β-lactam抗生素炸個稀巴爛，殺敵於千里之外。更有趣的是，這套防空系統還可以保護鄰國，如果有不帶抗藥性的E.coli、KP在他身邊，也可以受惠於OMVs免於β-lactam抗生素的攻擊，一種大哥我罩你們的概念。也許in vitro敏感性有效但體內給藥卻治不好，可能是因為這個關係

(A)為平和時期沒給抗生素、(B)給了8 μg/ml imipenem、(C) 4 μg/ml ceftazidime、(D) 200 μg/ml kanamycin。黑色箭頭回內含有OXA-58的鐵穹飛彈囊泡，一旦撞到抗生素便會把她水解

n   Colistin抗藥: 1. Lipopolysaccharide(LPS) loss，colistin無法結合上去破壞細胞膜。2. pmrCAB operon使LPS帶正電與同為正電的colistin相斥(AS菌特別抗colsitin)

n   Tigecycline抗藥: 被RND efflux pumps打出細胞。同理eravacycline、omadacycline也會抗藥

l   治療選擇:

n   Brosym 4g Q12H + sulbactam 1000mg Q12H效果很不錯

n   若cefepime S那就真的有效，可以使用，用於菌血症也有效

n   Colistin, PMB都可以使用，但colistin畢竟腎毒性，非UTI可選用PMB(腎毒性較低)。

n   Minocycline 用於治療stenotrophomonas maltophilia、elizabethkingia、ACB complex效果都不錯，但療效是dose related，建議至少給予200mg Q12H (目前AB對mino抗藥約20-30%但無上升趨勢)，要搭配其他藥物不建議單用。但若MIC>1則minocycline效果很差，也許給300mg Q12H效果好副作用可接受??

n   Cefiderocol (Fetroja®)用於治療stenotrophomonas maltophilia、elizabethkingia效果好但根據Credible trial: 菌血症AB容易產生抗藥性(甚至一用隔天就抗藥)，死亡率增加，所以一定要合併如mino ± PMB治療 (國外甚至有人給rifabutin IV)

n   AB菌會產生biofilm，但死亡率並沒有顯著增加，但就是肺炎與導管感染會不好治療，選用meropenem+sulbactam效果不錯

n   新藥物概念

u  目前有著手研發liposomal colistin與liposomal PMB(更低腎毒性)

u  新型的carbapenemase inhibitor如BLI-489 可以抑制OXA24, 58 (但無法抑制OXA23,51…結構卡不上去)+ imipenem效果好

u  Efflux pump抗體先給了後再給tigecycline效果好

l   預防選擇:

n   如同streptococcus capsule polysaccharide，可以挑幾種尬在一起作疫苗。但AB菌的莢膜多糖也一樣有100多種，太多了，全部都取來做疫苗有製程上的困難，所以要慎選幾種容易治病或重症的菌株莢膜來製作疫苗，也許未來可見到AB菌疫苗?