primary hyperparathyroidism導致之高血鈣

高血鈣成因：

一、      骨鈣釋出過多

(1)       副甲狀腺亢進：

                        i.              原發性(primary): 副甲狀腺adenoma、hyperplasia、carcinoma:
 iPTH↑Ca↑ALP(因為骨鈣再吸收)↑P↓

                       ii.              繼發性(Secondary): CKD、HD所以Vit D3無法活化，Ca腸道吸收↓，且P↑(排除降低)Ca P沉積，所以血Ca↓…iPTH回饋↑>50 pg/ml，

                      iii.              三發性(tertiary):因為長期繼發性副甲亢，表現出原發性副甲亢iPTH↑↑↑，Ca↑↑↑

(2)       腫瘤引起：症狀通常較嚴重，以鱗狀上皮細胞瘤、腎臟癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病等較常見分泌副甲狀腺素相關蛋白(PTH-related protein, PTHrP)。乳癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤常透過骨轉移破壞骨質，或分泌腫瘤壞死因子 (TNF) 和介白素1 (IL-1) 等活化並增生蝕骨細胞。淋巴瘤、卵巢細胞瘤（ovarian dysgerminoma）可分泌活性維生素D3 (calcitriol)。卵巢癌、肺癌、胰臟癌等腫瘤亦可直接分泌PTH。

(3)       甲狀腺毒症 (Thyrotoxicosis)： 甲狀腺素分泌增加，活化蝕骨細胞、抑制成骨細胞、促進腎臟回收鈣離子。

(4)       其他：久臥不動、骨頭柏哲德氏症 (Paget's Disease of bone)、乳癌或骨轉移者使用雌激素或抗雌激素藥物 (如tamoxifen)、過量攝入維生素A、維生素D

二、      鈣質攝取過多與排除過低

(1)       飲食：鈣攝取量一天>2g

(2)       乳鹼症候群 (Milk alkali syndrome)：大量攝入牛奶或碳酸鈣等含鈣物質可誘發高血鈣症、代謝性鹼中毒，而後者會直接刺激遠曲小管再吸收鈣，加重症狀。

(3)       腎功能不全：腎衰竭、橫紋肌溶解、adrenal insufficiency如艾迪森氏病(Addison's disease)等造成高血磷及活性維生素D3減少，導致繼發性副甲狀腺功能亢進，PTH分泌增加。

(4)       藥物：Thiazide類利尿劑增加遠曲小管再吸收鈣、鋰鹽會增加亨耳氏套再吸收鈣並抑制高血鈣的PTH負回饋。其他如鈣片、Theophylline等也可能造成高血鈣。

三、      假性高血鈣

(1)       嚴重脫水：濃縮，鈣濃度增加，但總鈣量不變

(2)       多發性骨髓瘤：分泌大量球蛋白結合鈣離子，總鈣量增加，但游離鈣不變

(3)       嚴重血小板增生：在檢驗儀器下，由大量活化的血小板分泌出鈣離子

iPTH過高與治療目標:

Ref: Parathyroid disorders and calcium balance: Pathology Review-osmosis.org

 

primary hyperparathyroidism hypercalcemia為副甲狀腺產生腫瘤，大量分泌iPTH，促使：

病因	骨頭OB產生RANK-L活化OC大量將骨Ca吃進血中	促進腎臟Ca再吸收	活化VitD3增加腸道Ca吸收
治本之法	副甲狀腺切除術（Parathyroidectomy）特別是在有症狀者(腎結石、骨鬆骨折、CKD、高鈣尿症、便祕、渴、利尿、肌肉無力抽筋、易累)
非手術：無症狀或基於各種原因無法手術切除者	Calcitonin for急性降鈣： 抑制OC，減少骨鈣釋出；高劑量時可抑制腎臟再吸收尿鈣。 4 IU/kg SC/IM Q12H，約可降血鈣1-2 mg/dL，若6-12小時沒見效，則可增加到8 IU/kg Q6-12H。 因急速耐藥性，效果僅能持續24-48hr。副作用:噁心、過敏、長期使用致癌	避免升血鈣藥物 Thiazide增加遠曲小管再吸收鈣 鋰鹽增加亨耳氏套再吸收鈣+抑制高血鈣的PTH負回饋 鈣片、Theophylline造成高血鈣	避免高鈣食物(>1-2g/天) Kalimate (K-Ca交換)
	雙磷酸鹽類： 抑制OC，減少骨鈣釋出，藥效長但onset 2-5天，故須搭配效果較快的輸液與calcitonin。 適用於副甲狀腺亢進、癌症骨轉移等增加骨鈣釋出的疾病，雖然治療癌症導致高血鈣效果與denosumab相近，但雙磷酸鹽較便宜、較不會過度降低成低血鈣。 在癌症導致急性嚴重高血鈣上，zoledronic acid (4 mg IV輸注15分鐘 q7d) 優於pamidronate (60-90 mg 輸注2小時)，降鈣效果較好、輸注時間較短。Alendronate與risedronate可口服但僅用於慢性高血鈣預防。 本類藥物須注意嚴重腎功能低下者 (CrCl < 60 mL/min) 應降低劑量與流速，CrCl<30 mL/min避免使用，因腎毒性、低血鈣副作用與全因死亡率會增加。其他如流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 與低血磷症。著名的下顎壞死與非典型骨折長期使用才會出現	Hydration 若無水腫或HF，給予張溶液如NS排尿鈣，初200-300 ml/hr並調整流速以維持U/O 100-150ml/hr + calcitonin與雙磷酸鹽類 若有水腫或HF，則+ Lasix 20-40 mg IV Q2-4H再依尿量與體重調整劑量，避免脫水、低血鉀	搞不好吃一些含磷的東西可以降低腸道Ca吸收
	RANKL抑制劑： 抑制OC，減少骨鈣釋出，降鈣效果>雙磷酸鹽，但低血鈣的風險也較大，因onset 2-4天，同樣需要搭配輸液與calcitonin。 幾乎不經腎排除，常用於腎功能較差或無法使用雙磷酸鹽類者，建議初始劑量denosumab 60 mg SC，2-7天沒見效，則可增加劑量到120 mg SC。或是先前使用雙磷酸鹽類無效者，可從120 mg SC開始嘗試，並考慮於第1、2、4周給藥，接著QM。 常見副作用如骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣。不同指引建議雙磷酸鹽或denosumab使用先後順序不同，需考量病因、價格、腎功能、副作用與病人耐受性	洗腎： 若藥物皆無法有效降低血鈣，急性洗腎可為最後手段。通常用於腎臟、心臟功能差，無法耐受大量輸液之嚴重癌症相關高血鈣。用於腎臟功能正常者，建議選用磷含量高的洗腎液，避免低血磷	類固醇 (如prednisone PO 20-40mg/day 7-10天；hydrocortisone IV 200-400 mg/day 3-5天) 可以抑制肺、淋巴結中被活化的單核球，降低其維生素D3的分泌而降低血鈣，通常onset 2-5天
擬鈣劑 (Calcimimetics)	機轉： 增加副甲狀腺鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor, CaSR) 對鈣離子的敏感性，讓副甲狀腺誤以為血鈣充足，而降低iPTH分泌(-7.5%)
Regpara銳克鈣錠cinacalcet 25mg/tab   僅自費使用 (約200元/tab)
	適應症： 建議用於嚴重有症狀之高血鈣(本應手術者)+無骨鬆者 (因為不影響BMD，所以+denosumab有64%病人能↑BMD、45%降血鈣) 1. 透析病人引發之次發性副甲狀腺亢進高血鈣 口服25 mg QD，每2-4周+25 mg (max 100mg QD)直到iPTH降至150-300 pg/ml 2. 原發性副甲狀腺亢進或副甲狀腺癌高血鈣者(US FDA label) 口服25 mg BID，每2-4周+25 mg (max 75mg BID~QID)
	注意與副作用： l   無須腎調，但不適用未HD之CKD 繼發性副甲亢病人(低血鈣80% vs placebo 5%) l   但本身為CYP 3A4受質與CYP 2D6抑制劑，須注意DDI，如azole類與TCA、Flecainide等 l   關節痛(30%)、肌肉痛(22%)、頭痛、感覺異常(22%)、噁心嘔吐(36%)、腹瀉(22%)、腸胃出血、低血鈣(66%)、睪固酮↓等。若發生癲癇(1.4%)或心臟不適(低血壓、HF、QT延長)請盡速就醫 l   應QW監測血Ca、前3個月BIM測iPTH→QM l   建議隨餐或飯後(含脂肪)，增加吸收率50-68% l   非特殊劑型，但不建議磨粉，可能增加N/V、腹瀉

BTW，近期有一個新藥，也是自費叫做Etelcalcetide（旁必福, Parsabiv®）
用於洗腎病人之secondary hyperparathyroidism控制，有效降低iPTH，似乎CP> PO cinacalcet
有興趣的可以參考Dr.尤瑞卡，鄭又齊醫師整理的文章，因為適應症非原發性，就先不介紹了~