一、鏈黴素的發現與產權糾紛
全世界第一個AMG是從放線菌(Actinomycete)身上分離出來的streptomycin(鏈黴素)~
那是個抗生素大發現的時代(1940s-1960s)，許多生物化學家從各種細菌、真菌身上提煉、分離抗菌物質轉作藥用。
位於美國紐澤西州歷史悠久的拉特格斯大學(Rutgers University)的微生物系系主任
塞爾曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）與其碩士學生 阿爾伯特·沙茨 (Albert
Schatz)、伊麗莎白·布吉 (Elizabeth Bugie) 於1943年從土壤細菌-放線菌綱的灰色鏈黴菌 (Streptomyces griseus)中分離出鏈黴素，是第一個用來治療TB的抗生素，因此系主任於1952年獲得諾貝爾生理醫學獎，同時享有高額的專利費用，但與碩士生之間的發明專利貢獻值糾紛搞得糜糜卯卯爭議不斷，也顯示了1952年的女權真的挺糟糕的~
Waksman的實驗室總共分離出了actinomycin, clavacin, streptothricin, streptomycin, grisein,
neomycin, fradicin, candicidin, candidin~
之後其他人陸續從各種鏈黴菌中分離出AMG
l Streptomycin (1943, S. griseus)
l neomycin (1949, S. fradiae)
l kanamycin (1957, S. kanamyceticus)
l gentamicin (1963, Micromonospora
purpurea)
l sisomicin (196x, Micromonospora inositola)
l netilmicin (1967, derived from sisomicin)
l tobramycin (1967, S. tenebrarius)
l amikacin (1972, derived from kanamycin)
二、AMG的藥理學-機轉與適應症
1.
抑制蛋白質合成
2.
中斷蛋白合成
3.
合成錯誤的蛋白
但其實AMG進入細胞的過程也是重要的：
l GPC因為厚重的肽聚糖細胞壁阻擋AMG穿透；
l GNB外層膜有porin channel，中層細胞壁單薄可透，內膜有類似ATPase的pump，建立H+濃度梯度後AMG與H+一起打進細胞質(耗氧耗能主動運輸)。AMG也可以取代掉穩定外膜的Ca、Mg離子，讓外膜破掉，以進入細胞
基於上述機轉，二價陽離子、高滲透壓、酸性環境(如肺部/支氣管分泌物中，pH<6.5)、缺氧環境(如abscess膿瘍又酸又缺氧)，都會降低藥效。
因為酸性環境含大量H+或是高滲透壓，會抑制ATPase建立濃度梯度，或缺氧無法行耗氧的主動運輸，淨結果是AMG無法被送進細胞質中，殺菌效果↓，細菌MIC上升。
l 所以AMG主力用來打G-，特別是MDR GNB(後線藥物)
雖然有效，但因為聽、腎毒性高，通常保留到後線使用，是謂七傷拳
l 對上G+需要搭配破壞細胞壁的beta-lactam才能順利進到細胞質作事(協同作用-synergic
effect)。
l 對分支桿菌效果也不錯
l 厭氧菌環境缺氧無法主動運輸，AMG沒效
治療上通常合併其他抗生素使用，少數可單用的情境如下：
l 兔熱病(Tularemia,病原為土倫病法蘭西斯氏菌Francisella
tularensis) ：一線用藥Gentamicin, ciprofloxacin
l 鼠疫(Plague, 病原為鼠疫耶氏桿菌Yersinia
pestis)：一線用藥Streptomycin , gentamicin, FQs
l
MDR GNB UTI: 因為~100%原型腎排，尿中高度濃縮，殺菌效果很好
l 淋病(病原為N. gonorrhoeae)：一線為ceftriaxone,doxycycline，替代選擇如azithromycin,
gentamicin
三、副作用
1.
腎毒性：藥物由腎絲球過濾後，長時間高Trough濃度累積在近曲小管上皮細胞，造成發炎、缺氧、凋亡、壞死(acute tubular necrosis, ATN)，初期電解質與水分流失，後面會嚴重發炎腎小管阻塞+腎動脈收縮，造成嚴重AKI (好在是可逆的)。
2.
聽毒性：長期高trough濃度累積於耳蝸毛細胞，結合上裏頭的粒腺體12S rRNA→毒性複合物大肆破壞，產生自由基，核醣體、高基氏體死亡、毛細胞無法合成ATP，啟動細胞凋亡→不可逆耳聾 (先從高頻音喪失)。
*若有粒線體12S rRNA (MTRNR1) gene 的m.1555A>G突變者(台灣)，無法產生較高濃度的帶正電耳蝸淋巴液，帶正電的AMG就能輕易累積於耳蝸淋巴液，且該粒腺體與AMG親和力更高，較高機率產生毒性
3. 神經肌肉阻斷：機轉作用於細胞內的抗生素較有機會神經肌肉阻斷，透過抑制節前神經(pre-synapse)細胞膜上的鈣離子進出通道，減少神經傳遞物質(acetylcholine)的分泌，節後神經得不到訊號，肌肉無法收縮，故重症肌無力者應避免使用 (AMG, Macrolide, FQs…)
四、動力學 和
藥效學
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藥物動力學 |
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吸收 |
水溶性高，帶電荷，沒有特殊transport channel可以從腸道吸收 l IV使用為主 (30-60min達peak，需再經過30min重分布進細胞間質)  l IM (60-90min達peak) l 口服吸收差，neomycin PO可用於外科手術前預防腸道菌感染、hepatic
encephalopathy (殺死腸道菌，減少氨生成) l 其他如外用藥膏、IV拿來吸入、IP、IT |
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分布 |
l Protein binding: 0-10% l Vd=0.2-0.4L/kg (平均0.26L/kg x lean body weight，幼兒、水腫、腹水、燒傷、嚴重感染則Vd↑、肥人則↓要乘ABW)  l 穿透性差： n 腦膜正常CSF/serum:
<10% n 腦膜發炎CSF/serum: <25%
(但<MIC) n 肺部上皮內襯液(Epithelial
lining fluid)濃度/serum: 10-20% 所以單用效果差，只有UTI可單用 l 腎小管細胞、腎臟間質濃度/serum:
20-30x l 尿液中濃度/serum: 25-100x
>>MIC |
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代謝 |
幾乎不被代謝 |
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排除 |
l 99%原型腎排(≒腎絲球過濾率CCr)，<1%糞便與唾液 l K=0.00293xCCr+0.014 l 半衰期：2.5hr (成人與>6個月嬰兒，正常腎)、17-150hr (ESRD) l 各種洗腎都可以洗掉：high flux
HD, SLEED洗50%(20-65%)、low flux HD洗30%、CAPD(30-50%)、CVVH (看流速決定) |
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藥效學 |
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Concentration
dependent |
Peak > 8-10X MIC才有較好的殺菌力 |
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假說：可能濃度高容易穿透細胞膜，然後target較多，越濃能接合上越多target產生PAE。而time-dept如penicillin binding
protein可能容易飽和，更多β-lactam無法增加效果，反而長時間抑制PBP效果更好。 l
新的抗生素為哪種dept無法單純從機轉推估，只能用看看才知道。 |
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Post-antibiotic
effect (PAE) |
定義：藥物進入細胞中，扒住30S不放，即便血中濃度已經<MIC還是有一段時間有殺菌力 l For GNB: 2-6hr(1.2-12.8hr)，濃度越高越久、neutropenia者更短(中性球可加強胞吞作用) l For GPC:幾乎沒有PAE  |
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Once
daily dose (ODD) |
QD大劑量的用法，如gentamicin
5-7mg/kg QD、amikacin 15mg/kg QD(嚴重sepsis, septic shock Vd↑可拉到25mg/kg) l 基於AMG為conc. dept，peak >8-10X MIC殺菌效果好 l 因為有PAE，所以血中濃度<MIC一段時間還行，但也不是無限有效，頂多撐到QOD，再長就會有太多時間體內沒有殺菌效果而治療失敗。 l QD給藥trough可以較低，減少累積產生腎/聽毒性 |
五、TDM
1.
確定適應症，選擇藥物與目標濃度
AMG在GNB尤其是MDR GNB通常要給較高劑量，如amikacin給once daily dose 15mg/kg QD(需腎調)，目標peak20-25以上(8-10x MIC)。但若只是協同其他抗生素，通常用gentamicin1.7mg/kg Q12H(需腎調)，目標peak 3-4
2. 選擇劑量與給
AMG有兩種給藥方法：
l Multiple daily dosing, MDD(又稱Traditional dosing)
l Once daily dosing , ODD(又稱High - dose
extended-interval dosing)
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選擇ODD的理由： l AMG毒性與trough有關 l AMG療效與peak有關，為Concentration dependent又有PAE: n peak拉到該細菌的8-10倍MIC殺菌效果才好，單次高劑量容易達成。
n QD給就有效，是因為PAE。AMG的PAE較長約2-6hr，所以才能使用ODD給法。但也不是無限有效，頂多撐到QOD，再長就會有太多時間體內沒有殺菌效果而治療失敗。 |
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但可惜不是所有人都能用ODD，以下情況大部分paper或資料庫都建議改用傳統給法： 因為Vd增加 (故難以達到高peak)：
3.
腹水>20%TBW (嚴重肝病) 4.
CCr<20(40)(腎功能不穩定、AKI、爛腎或洗腎) 5.
>20%燒燙傷 6.
ICU重症患者常常需要hydration，體內Vd變大 7.
Cystic fibrosis 另外，GPC也不太使用ODD，因為可能沒有PAE，QD給會有長時間無治療濃度  另一個簡單的理由就是一堆研究將這些人排除掉，所以不知道效果。排除的理由可能是預期藥物濃度會很亂影響研究品質。 |
舉例：
60kg 160cm成年男性，校正CCr 60，用Amikacin for PsA
TBW=60kg
IBW=(160-80)*0.7=56kg
ABW=IBW+0.4(TBW-IBW)=57.6…
對一位正常體態者，選哪種體重差異不大，care療效就選TBW，care毒性就選IBW (也聽過有人是都選IBW，總歸都是預測劑量，之後抽血做TDM才是正解)，肥胖者才選用ABW
ODD：
15mg/kg=900mg QD
傳統給法：
先給予一劑amikacin Loading dose(7.5mg/kg=450mg)，整數調至 500mg後，因他CCr60，照下表MD可以調成450 x 71%=320 mg Q8H或380mg Q12H，我個人建議用Q12，整數調成400mg Q12H
*注意:本表為校正CCr=[(140-age)/Scr] (女x0.85)，僅適用於成人
3.
抽血檢驗
AMG使用>5天者，或有AKI風險者，皆應抽血做TDM
l ODD:
理論上每次QD後trough會掉到0，不會累積，故每劑都是穩定態，第二劑前就可抽trough。通常peak會很高>MIC 8-10x，不太需要抽peak，若細菌MIC高會擔心想抽也可以。
下圖為1995年Nicolau et al做出的AMG的normogram，在genta 剛好給5mg/kg, 7mg/kg; amikacin 剛好給15mg/kg時，可以抽6-14hr血中濃度，來決定這個劑量應該給何種頻次。
n 缺點: 劑量要給剛好她說的數字才準，如果落於Q36hr會很尷尬…
l MDD: 一般好腎成人t1/2=2.5hr，所以3-5個半衰期約半天達穩定態，但沒抽濃度前不知道半衰期，只好抓3個劑量後抽第4劑給藥前trough，第4劑30min輸注完後再等30min抽peak濃度—利用兩點濃度回推true peak &true trough看是否達到目標值
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濃度達標 |
後續監測腎功能CCr, U/O，穩定則1 周測一次trough即可 |
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濃度過高 |
若超過太多+有腎毒性 |
hold until濃度降至目標區間(利用兩點濃度劑算得的半衰期)，再以新劑量給藥 |
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若超過不多且無毒性 |
直接換成新的劑量 |
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濃度過低 |
視情況給LD=(C目標-C現在)xVd |
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給新劑量後都要在下次穩定態時，再次抽血做TDM |
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l HD病人
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