藥學筆記-doxazosin緩釋的半衰期反而更短??

某40歲病人腎動脈狹窄，ACKD，有高血壓，181/109，給了一顆Doxaben XL，血壓掉到118/68，表示頭暈了4hr

我們想減劑量，但緩釋劑型不能剝半，只好換藥，一查uptodate赫然發現doxazosin緩釋的半衰期15-19hr反而比速效錠(22hr)還短?? 為什麼???

 

Doxazosin PK

BA	速: ~65% 緩: 54-59%	食物不影響
Vd	1-2 L/kg很高，會進入組織
Protein binding	~98%
Time to peak	速: 2-3hr 緩: 8-9 (±3-4) hr
Duration	>24 hr
Metabolism	肝臟CYP3A4,2D6,2C9，成活性代謝物
T1/2	速: 22hr 緩: 15-19 hr	腎差不影響
Excretion	糞 (63%活性代謝物；4.8%原型) 尿 (9%活性代謝物)	肝差清除率-30%

Doxaben XL的劑型為controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS)，吃下肚後，透過吸水膨脹下方聚合物層，將藥物以穩定零級速率從雷射洞口推出。其他像是Adalat OROS, Nifedipine S.R.F.C., Invega都是類似的設計

根據這篇doxazosin的PK研究，doxazosin劑量在1-16mg之間劑量與濃度呈線性。

l  速效劑型如Doxaben2mg或Dophilin 2mg，不管是for BPH or HTN都建議從1mg QD開始titrate，每7-14天劑量翻倍up to 8mg QD(BPH), 16mg QD(HTN)。

n   因為速效吃下後會產生一個較高的peak conc.可能出現first dose side-effects (phenomenon)尤其是老人姿勢改變時，如姿勢性低血壓、頭暈眩、甚至昏厥(syncope)，或是因為低血壓而反彈性心搏過速，也可能因為罕見的bezold-jarisch reflex導致心搏過緩。

l  緩釋GITS劑型如Doxaben XL 4mg，則因為緩釋flatten the curve，減少濃度波動，減少high peak，減少first dose side-effects，減少姿勢性低血壓，所以可以一開始就從4mg QD開始吃，縮短titrate的時間，適合老人家使用。建議可以HS吃，這樣就算暈眩也正在睡覺~

Figure2.單一劑量後

看到空腹速效與緩釋peak濃度差不多，速效2-3hr達 peak、緩釋14-16hr達 peak，但最終半衰期差不多(緩:15-16hr, 速14hr)。飯後的緩釋C max和 AUC分別+ 31%和+18%，但不顯著 (P <0.05)。

 

Figure3.給藥第七天達穩定態後
看到速效4hr達 peak，t _1/2 =20.5hr；緩釋8-9hr達 peak，t _1/2 =18.6hr。再次應證，兩者半衰期差不多，緩釋只是為了flatten the curve並非拉長半衰期。

 

Figure 5.看到平均71歲的老年人吃了緩釋錠代謝可能慢一點點，但都沒有顯著差異

 

結論：
doxazosin的GITS緩釋劑型延緩藥物釋放，Cpeak降低為1/3，Tmax拉長成3倍，Cmin不變。

減少副作用(姿勢性低血壓)，加快劑量titrate，起始劑量可從4mg開始用。年紀性別飯前飯後都不太影響其PK。半衰期其實沒有顯著差異

如果這病人吃Doxaben XL 1# QD會暈眩血壓低，改成doxazosin 2mg QD預期他的peak還是高於緩釋錠，應該還是會暈，也許讓他HS吃Doxaben XL可以試試~

 

 

 

 

Rifamycins類抗生素家族介紹

Rifampin, Rifampicin, Rifamycin, Rifapentine, Rifabutin, Rifaximin…

你是否跟我一樣，傻傻分不清楚誰是誰
今天來一口氣了解吧~
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首先必須先介紹一隻號稱自然界中的抗生素製造者：
長在土裡的Actinomycetes(放線菌門)，好多抗生素都是從這類細菌中提煉的，尤其是Streptomyces(鏈黴菌屬)如下圖，像是許多β-lactams, tetracyclines, macrolides, aminoglycosides, glycopeptides(vancomycin, teicoplanin)都是。

藥物歷史：
In memory of Piero Sensi (1920–2013)

最早在1959年Piero Sensi(台語: 皮會落先生)等義大利科學家，從南法-聖拉斐爾海邊泥土中的放線菌Streptomyces mediterranei (後改名Amycolatopsis mediterranei)中提煉出一系列巨環類抗生素，能夠抑制DNA dependent RNA polymerase(DDRP) β subunit，殺GPC與GNB，命名為Rifamycin A~E。據說取名靈感源自1955年法國犯罪電影Rififi《裡菲菲》。Rifamycin ACDE結構相似，CD生物活性高但注射後有強烈的局部反應，所以轉而研究原本認為活性與吸收率較差的B，發現在培養皿中加入barbital後，其結構改變，性質改變，產量也增加5倍，之後又陸續將他氧化、水解，改變R1、R2 group合成了針劑的Rifamycin SV (1961年)、口服的Rifampicin(1965年)，在歐洲稱作Rifampicin，賣到美國稱作Rifampin。同年又合成Rifapentine(1965年)，其結構類似但PK性質不同，不用QD吃，可以BIW。結構請見下方表格~

 

隨後又從游動放線菌屬(Actinoplanes)細菌中，大量分離出可能的抗生素，其中一支剛好在1972年2月29日(閏年leap year)分離出來的，遂命名為lipiarmycin A，屬於新型抗RNA polymerase巨環抗生素，稍微可殺G+，且非常能殺厭氧菌，可惜當下沒能被重視，30年後lipiarmycin A3=fidaxomicin被Optimer藥廠拿起來用，就變成當今治療復發型C. Difficile infection尊爵不凡的一線藥物…

後續在Actinoplanes身上又榨出許多對細胞壁有活性的抗生素gardimycin, ramoplanin, teichomycins，這個Teichomycins屬於glycopeptide抗生素，其中的teichomycin A₂後來改名成家喻戶曉，醫師們遇到MRSA懶得抽血驗TDM時的好夥伴-Teicoplanin，相比vancomycin Q8-12H，他只需要先給3-5個loading dose之後就QD給藥即可，是在PK上有優勢的藥物，也是Lepetit藥廠的產品。
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藥物介紹：
Rifamycin antibiotics and the mechanisms of their failure

Rifamycins類抗生素，分類上，他們都屬於Ansamycins結構 。

Ansamycins結構的定義：含有一個芳香環(aromatic moiety)並以一條脂肪鏈(aliphatic chain)連接而成者。主要是以芳香環的不同分細分類，如果其芳香環為萘(naphthalene)則屬於細分類的Rifamycins；萘醌(naphthoquinone)則屬於Naphthomycins；苯醌(benzoquinone)則屬於Geldanamycin；苯環(benzene)則屬於Ansamitocins。

而Rifamycins這一大類抗生素，對G+/G-都有效果，對分枝桿菌(mycobacteria)尤其有效，在美國，臨床上主要使用的有四種成分Rifampicin=Rifampin, Rifapentine, Rifabutin, Rifaximin。

基本上都是由母成分Rifamycin SV針劑延伸合成出來的口服藥，代謝物皆為橘紅色，尿、汗、眼淚、咳痰都會變紅(無害)。腎排比例皆低，僅Rifabutin (活性代謝物53%腎排)，須腎調劑量。依照研發時間依序為：

年代	學名	治療劑量	T1/2 (hr)	蛋白結合率	副作用與其他
1965	Rifampicin (Rifampin) =RMP	l TB: 10 mg/kg (max: 600 mg) QD l NTM: 600mg QD-TIW l IE synergic: 300mg TID-600mg BID詳細劑量可看這篇 l leprosy、strep. meningitis… 空腹、胃夠酸，吸收好	2-3	80%	l 肝炎、食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛、下痢、皮疹 l CYP inducer，加速其他藥物代謝(避孕藥失效、血壓血糖藥效↓) l 少見：若>10mg/kg小心PLT↓、溶血性貧血、AKI
	Rifapentine =RPT	l Active TB: 600mg BIW→QW l Latent TB: 3HP(3個月QW用INH+RPT) or 1HP(1個月QD用INH+RPT) 完治率高，效果類似，推薦度>9H(9個月QD用INH) 隨餐吃，吸收好	17	98%	l CYP3A4 inducer效果: RMP>RPT>RFB l 組織穿透率: RFB >RMP(110%) >RPT(25%) l RPT的蛋白結合率太高，free form太少，Cmax/MIC比例不如RMP。預期殺菌效果也不如RMP。他唯一的優勢是半衰期很長，可以QW fix dose給藥，用於潛伏TB治療 l 和RMP幾乎100%交叉抗藥 l HIV+TB的患者，注意DDI，1HP, 3HP, 9H能倂用的HIV藥都不同。(台灣TB指引第9.6章、亞東小風藥師整理表)
1975	Rifabutin =RFB	雖然都是抑制DDRP beta subunit，旦細部的親和性或鍵結與RMP不同，對NTM比RMP更有活性(MIC較低)，主要針對SGM: M. avium complex, M. kansasii, M. xenopi…其肺中濃度比血中高5-10X l TB: 5mg/kg (150-300mg) QD l NTM: 5mg/kg (150-300mg) QD搭配其他2種以上藥物治療 高脂肪食物降低吸收，其他食物不影響	45	85%	l CCr<30劑量減半 l RFB肝毒性較低，但比RMP更容易引起嚴重WBC↓(5.9%)、也會視神經炎、眼葡萄膜炎，且和RMP交叉抗藥的可能性高(87%)，建議只用在下列情況： n  使用PI、NNRTI擔心DDI的HIV(+)者 n  3A4 induce <RMP，使用warfarin 或DOAC者可改用RFB，並f/u PT, INR、臨床反應(血栓、出血) n  不耐受RMP副作用者 n  細菌對RMP抗藥(多為rpoB基因突變)，且敏感性證實 RFB對它有效(約15%)
1984	Rifaximin Refero® FC 550mg/tab 56#/bx	口服吸收率<0.4%，僅作用於腸道，在小腸遇到高濃度膽汁酸溶解，該處殺菌效果更好，G+G-厭氧都有效，但卻不會顯著改變腸道菌叢。 l 旅行者腹瀉(殺Non invasive E,coli, Shigella, Salmonella，也可抑制shiga toxin合成，降低細菌毒力，治療出血性腹瀉、溶血性尿毒症) ppx: 200mg QD-TID PO Tx: 200mg TID PO x 3天 l CDI: vanco 10天療程後+400mg TID PO x20天 l 腸躁症(減少腸道細菌毒素、增加益生菌數): 550 mg TID PO x14天 l 肝腦病變(殺產氨菌-如E.coli): 550mg BID或400mg TID PO	5.6	67.5%	l 無藥品許可證，需先向衛福部申請專案進口 l 自費價:18750元/盒 ，整盒配發 l 肝腦病變1個月用56#(一盒)，真D貴，用於lactulose沒效或不耐受的病人

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