Brosym也有分PsA與non PsA劑量嗎?

最近遇到一些醫師使用brosym

說因為病人長的細菌不是P. aerugenosa，所以認為只需要給2g(1vial) Q12H足矣，不是給予常見的4g Q12H (表示是熱病上的說法，但我只看到熱病分成一般劑量1-2g q12h與嚴重感染劑量4g q12h)。

 

我是知道Tazocin、ceftazidime有這樣的概念在，因為這些Abx用於殺PsA的MIC比Enterobacterales高，所以建議使用較高劑量，但不確定brosym是否也有這樣的概念在?

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[經過一番搜尋]
我沒有找到brosym用於不同細菌的建議劑量~~
但根據這篇2016年三總的研究，注意，他使用的是東洋的Brosym (CPZ:SUL=1:1)，(台灣做很多Brosym研究的奇美醫院常使用1:2的品項，結果的解讀不同)，可以看到Brosym對上PsA與非PsA細菌的MIC₅₀確實不同，如PsA MIC₅₀=8、KP MIC₅₀=0.5，乍看之下brosym用於非PsA時給較低劑量似乎很合理。

但使用brosym的時機通常是

1.      Empirical/確定 用於需要cover PsA

2.      Empirical/確定  用於需要cover 抗藥性GNB，如ESBL

若考慮到抗藥性GNB，殺KP菌最好參考MIC₉₀，這樣brosym對上KP或PsA的MIC₉₀皆為32 ug/mL，減低劑量會增加治療失敗、產生靠藥性的風險，那你說，如果我要殺的是沒有抗藥性的非PsA細菌呢?

臨床上，如果沒有抗藥性或不想cover PsA，只想cover 無抗藥性enterobacterales，通常就不會選擇Brosym，可以考慮ceftriaxone、cefotaxime，甚至cefuroxime、augmentin、cefazolin都可能有效，若想多cover一點ESBL，則flomoxef、cefemtazole、ertapenem(偏後線)也不錯。沒有必要選擇廣效性的Brosym，徒增抗藥性風險~

 

如果單看MIC₅₀，在EUCAST MIC breakpoint中，我們看到tazocin與Ceftazidime在打PsA時的MIC₅₀ breakpoint(濃度>多少稱為R)都比enterobacterales(E.coli、KP…)高，因此他可以分成PsA劑量(4.5g Q6H)與non PsA劑量(3.375g Q6H)~

當然，不同研究撈到的細菌抗藥性基準不同，這篇2015年哈佛的研究，可以看到Tazocin面對PsA的MIC₉₀高於E. coli，所以對抗E. coli時給較低的full dose如3.375g Q6H IV是合理的，但她們撈到的KP有不少抗藥性株，甚至CRKP，所以MIC₉₀甚至高於PsA。換言之，以這研究的病人族群，即便你長的是KP，沒有要cover PsA，使用Tazocin時也不應該給予3.375g Q6H IV治療→會失敗。在台灣E. coli也算是相對好殺的菌，UTI你給brosy瘀2g Q12H可能還好，但肺炎、菌血症，或是抗藥性比例較高的KP的話，建議還是乖乖4g Q12H吧 (Tazocin也是同樣概念)

 

[結論]

Brosym在台灣使用幾乎都是給4g q12h IV，無論你是想cover PsA還是非PsA，因為使用brosym通常都是為了cover較為抗藥的細菌，他們的MIC都偏高，若降低劑量為2g Q12H，治療失敗機率較高。如果你不是為了cover較抗藥的細菌，那大可不必選用brosym，有相對前線的選擇~

Brosym的MIC研究偏少，不像Tazocin, cefepime, anti-PsA carbapenem, ciprofloxacin 等有較具差異的 MIC資料支持高劑量/低劑量的給予，所以我並不認為Brosym需要依PsA與否而調整劑量。同樣的，如果Tazocin為了殺抗藥性細菌，即便非PsA也建議給足4.5g Q6H比較保險~

[BTW]這藥雖然含有N-MTT side chain可能如warfarin增加INR出血，但無需regular加上vit K，以下凝血因子製造有障礙的族群，可能出血風險較高，建議監測出血、Hb降低現象，並留意INR prolong足矣，確實沒有這麼常見出血的~
1. decompensated liver cirrhosis (爛肝人)

2. long term peripheral nutrition user, or GI mal-digestion (長期靜脈營養、GI吸收差)

3. concomitant use with antithrombotic agent (抗血小板、抗凝血藥…使用warfarin者別亂用vit K)

4. co-exist bleeding tendency or DIC (出血傾向、DIC者)

5. neutropenic fever

(本篇文章感謝小風學長提供的知識與寶貴經驗、感謝東洋業代曉玲幫忙查的資料)

Aprazolam vs Lorazepam

 

	Aprazolam	Lorazepam
Onset (PO)	30min	30min
Duration	短效BZD (4-6hr)	中短效BZD (8hr)
half-life	11 (6-27) hr	12(10-20) hr
代謝	肝臟CYP3A4氧化	肝conjugation，少DDI
活性代謝物	有	沒有 (爛肝較適合用)
強度	0.5mg/tab Aprazolam ≒ 1mg/tab lorapepam
效果	皆針對焦慮型失眠

 alprazolam 依賴性可能較強

metoclopramide vs domperidone vs mosapride在促腸胃蠕動的效果強弱實證

首先根據這篇2023年network meta analysis，收錄28篇RCT，針對functional dyspepsia (FD)功能性消化不良 (胃十二指腸無明顯阻塞，但卻有腹痛、腹脹、胃灼熱等症狀) 的治療效果：

l   Metoclopramide(MCP)效果最好，比起mosapride (OR: 3.53, 95%CI: 1.70-7.47), 與domperidone效果最似但還是優於他 (OR: 2.29, 95%CI: 1.16-4.63), placebo(OR: 5.68, 95%CI: 2.98-11.10)

l   Domperidone 治療FD效果略差於MCP，但優勢是不穿BBB不會EPS，但有prolactin升高，男性女乳症的風險、QTc prolong但不明顯

 

如果專門針對胃輕癱治療效果，這篇2020年的meta analysis表示

l   胃輕癱是沒有機械性阻塞的情況下，胃排空延遲、出現頑固性噁心、嘔吐、腹脹的症狀。MCP與domperidone都可以直接作用於無BBB保護的chemoreceptor trigger zone (CTZ) D2 R.達到止吐，但MCP會穿BBB，造成EPS、tardive dyskinesia風險增加。而domperidone也有副作用

l   共收錄16篇研究，比較overall symptom improvement rate

n   Metoclopramide: 48.8 (95% CI: 38.8–58.70)

n   Domperidone 63.6 (95% CI: 55.1–71.7) (P < 0.05)

l   似乎針對胃輕癱選用domperidone是相對安全的選擇

 

至於mosapride + domperidone用於治療胃腸蠕動差效果是否更佳，研究不多，畢竟老藥沒人想做…這篇1992年小型17人的雙盲研究可以看到，cisapride 2.5 mg TID vs cisapride 2.5 mg TID + domperidone 10 mg TID 共7天發現胃排空速度更快，更能緩解GI症狀(胃脹*、打嗝*、噁心)有顯著差異。

畢竟cisapride和mosapride都是作用於GI tract的5HT4 R.，只是前者較不specific，可能會抑制ether-a-go-go-related gene (hERG) potassium channel有QTc prolong風險，所以禁用了，mosapride相對安全些，但在腸胃道效果類似，所以這篇研究結論應可參考
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總的來說根據這篇2015 JNM的文章：
D2 antagonist (metoclopramide, domperidone)對胃與小腸前段的蠕動促進效果較好，本身也具有中樞止吐效果。

而selective 5HT4 agonist (Mosapride)對functional dyspepsia (FD)功能性消化不良有明顯療效，其他如糖尿病胃輕癱、帕金森氏症者便秘也有療效，但研究人數很少。

沒有太多好的RCT探討促進小/大腸蠕動效果…

噁心嘔吐的機轉與處理用藥

(參考影片1、參考影片2)
導致噁心嘔吐的機轉最終是透過以下五種神經傳遞物質作用：muscarinic M1, dopamine D2, histamine H1, 5HT 3 serotonin, and neurokinin 1 (NK1) substance P

1.         催吐反應：敲敲你的懸壅垂，刺激舌咽神經(第九對腦神經)→訊號傳到位於腦幹延腦(medulla oblongata)的孤束核 (nucleus tractus solitarius, NTS)→嘔吐中樞(vomiting center, VT)

2.         腸胃問題：

l   藥物(Chemo, NSAID, metformin, SSRI, TCA等憂鬱症藥物)

Ø  化療導致急性/延遲性嘔吐：分成高/中/低/微致吐性

Ø  以高致吐性為例(cisplatin, doxorubicin+cyclophosphamide…)
D1: NK1R antagonist(Aprepitant) + 5-HT3 R. antagonist + dexamethasone + olanzapine
D2-4: dexamethasone + olanzapine

l   食物(髒東西或超辣、超苦…)、感染(飯後6hr內、室溫下放太久的餐點、S. aureus, Bacillus cereus、TOCC 、COVID-19)

l   輻射線、胃潰瘍、GERD…刺激胃的類腸嗜鉻細胞分泌5HT→迷走神經→孤束核(Nucleus tract of solitary, NTS) →嘔吐中樞

l   腸繫膜炎、闌尾炎、胰臟炎(以疼痛為主)、IBS也會刺激NTS、腸胃阻塞*，嚴重便秘也會…(腸胃阻塞*通常會吐膽汁，因為流入十二指腸的膽汁還正新鮮但阻塞走不下去)

l   懷孕胎盤分泌Human Chorionic Gonadotropin (hCG)也會刺激胃分泌5HT，加上progesterone延緩胃排空…孕吐

3.         血液：腸胃中物質可能進到血中→腦幹後部(area postrema)缺乏BBB的chemoreceptor trigger zone(CTZ) →VC

4.         內耳迷路不平衡：暈眩症、梅尼爾氏症、minocycline等刺激小腦→vestibular nuclei→VC

5.         感覺神經：偏頭痛、被板磚敲頭、吃/聞到鯡魚罐頭、看到國民黨和黃國昌…從皮質→VC→想吐

6.         高階情感：緊張、焦慮

 

 

*腸阻塞介紹 90%源自於：

l   小腸沾黏阻塞(通常源自腹腔/骨盆手術、腹膜炎、IAI、子宮內膜異位、放療…產生scar tissue沾黏，嚴重可能該段小腸壞死，需要緊急手術)

l   小腸疝氣(壓力大、墜腸)

l   大腸腫瘤阻塞(可能看到大腸出血、掉體重、排便習慣改變)

較少見的如：

l   大腸扭轉(KUB會看到巨大咖啡豆)

l   大腸憩室(糞便阻塞)

l   Crohn’s disease發炎到腸壁狹窄

l   小嬰兒(6個月-2歲)腸套疊

嚴重腸阻塞會造成食物糞便卡在腸子，細菌分解產氣會胃腸脹氣，腸子會發炎腫脹，腸液累積，壓力回填，刺激胃→迷走神經→NTS→嘔吐中樞(吐膽汁)

 

小腸內腸液水分不易再吸收，反而血管中水分流失進入腸道(third space)→hypovolemic shock

Tx:

1.     優先排除緊急狀況 (嚴重腸阻塞、腸繫膜缺血、急性胰臟炎和心肌梗塞)

2.     NPO

3.     IV fluid補充電解質、補水 (治療代謝性鹼中毒)

4.     NG反抽洩壓，避免嘔吐與吸入型肺炎

5.      Octreotide?!

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緩解N/V的藥物:
很少有高品質的RCT比較不同藥物的療效

1.     這篇Systemic review比較4種藥物緩解急性N/V能力(最多源自急性腸胃炎): Metoclopramide (3 trials), ondansetron (2 trials), prochlorperazine (1 trial), droperidol (1 trial,僅此有顯著優於placebo)

2.     促腸胃蠕動、止吐：

l   Metoclopramide 10mg IV/PO Q4-6H，勿用於complete mechanical obstruction、避免用於腸/腹部疼痛。有Tardive dyskinesia風險，故避免用>12wk，且IV push發生率高，建議15min IV drip。有Hyperprolactinemia男性女乳症風險。有EPS風險。

l   Domperidone 10 mg PO TID效果類似，減少EPS風險

l   Erythromycin 3mg/kg IV Q8H　治療濃度區間窄，過量容易腹痛、腹瀉、噁心，可改善胃排空，但噁心改善有限(<50%)

l   Bethanechol效果似 Erythromycin但資料更少

l   Ondansetron等5HT3 inhibitor效果不錯可試試

3.     針對inoperable malignant bowel obstruction (MBO)有專門的guideline 2021年MASCC

l   第一線推薦：Somatostatin類似物如Octreotide 200-900 mcg/day SC分2-3劑 (快速titration to 有效劑量) 可搭配Dexamethasone 6-16mg/day IV，有反應者可以改成長效Ѕаոԁoѕtаtiո LAR 30mg IM Q4W
透過抑制胃、胰臟和腸道分泌，減少胃腸蠕動、緩解疼痛、噁心、嘔吐

Ø  50mcg/day: 抑制腸道M cell分泌motilin→減少胃排空、促進小腸蠕動，緩解全身性硬皮病的N/V

Ø  50-100 mcg/day: 改善自/異體幹細胞移植的慢性噁心

Ø  300 mcg/day: 加速胃排空、增加小腸蠕動改善腸阻塞

但有些醫師認為，癌症細胞侵犯/阻塞腸道這種的問題，用octreotide沒有好處...

l   Ηаlοреridοl 0.5-2mg IV/SC q6-8h或1-5mg continuous SC infusion
沒有跟其他人RCT比較過，但作為selective D2 antagonist，被認為是octreotide沒效的二線藥物

l   ѕϲοрοlamiոe (hуοsϲinе) butylbromide 20 mg SC/IV q4-6hPRN優於ѕϲοрοlamiոe [hуοsϲiոе] hydrobromide因為前者是四級胺帶正電，不穿BBB，少有嗜睡、混亂副作用，Glycopyrrolate也不穿BBB可選用…但這類藥物治療N/V效果<octreotide

l   Меtοϲlοрramiԁe 5-10 mg IV/PO Q4-6H (max 100mg/day) 完全阻塞禁用
資料僅限小型retrospective series，一篇小型16人RCT發現Меtοϲlοрramiԁe 20-30mg/day效果= olanzapine 5 mg QD

l   Granisetron 3mg IV + dexamethasone 8mg IV，作為5-HT3 antagonists可能可減少N/V

l   Оlаnzарinе 5mg PO QD

l   H1 antagonists (如dimenhydrinate, cyclizine)有效止吐

l   Chlorpromazine可能可緩解N/V