破劍藥師的"超有病"感染藥學

 

為何Daptomycin lock therapy 要使用乳酸林格氏液泡製

護理師問：

救必辛(Cubicin ®, Daptomycin 500mg/vial)注射劑應使用哪種稀釋液，為何用於洗腎的雙腔靜脈迴路導管(permcath)封存療法(lock therapy)時，一定要用乳酸林格氏液(Lactated Ringer's, LR)?

 

藥師答：

根據仿單，Cubicin可每劑以10 ml 0.9% normal saline(NS)溶解後至少兩分鐘緩慢靜脈推注(IV push)。亦可以50 ml 0.9% NS或LR注射液稀釋後，至少30分鐘靜脈輸注(IV infusion)，需注意其與含葡萄糖稀釋液不相容。

 

若用於洗腎的permcath lock therapy時建議要用LR，是因為daptomycin透過結合鈣離子帶正電後結構改變(conformation change)變成活性態才具殺菌作用，因此不進入血中的lock therapy才建議使用含鈣的LR泡製。(大鼠實驗中發現，針對導管感染的methicillin-resistant S. epidermidis使用daptomycin泡於NS與泡於LR，其細菌清除率分別為50% vs 83%)

 

藥師該知道的事：

Daptomycin屬於cyclic lipopeptide，由13個胺基酸及一個脂肪酸長鏈組成一個具有親水與親油端類似肥皂的結構，本身帶負電，為濃度依賴型殺菌性抗生素，常做為vancomycin resistant等格蘭氏陽性球菌的後線治療用藥。

透過結合鈣離子帶正電後結構改變(conformation change)，數個分子(通常4個)用他們長長的碳氫長鏈插入細菌細胞膜，並共同組成一個通道，讓細菌內外離子互通有無，如鉀離子流出，使原本靠帶電離子濃度差建立起的膜電位就此消散(dissipation)，也可稱為去極化(depolarization)，因為靜止膜電位從約-70~-80 mV (細胞內負外正，有極性)變成0 mV就是一種去極化(破壞極化)的動作。失去了膜電位的細菌便失去運動能力、失去部分抗藥性、失去細胞合成、分裂與ATP合成酶的功能，於是走向死亡，不管對生長中或是靜止的細菌皆有藥效。

但亦有研究使用金黃色葡萄球菌，發現daptomycin產生殺菌作用後(前10分鐘)，膜電位(右側Y軸)才慢慢消失，推估膜電位的消失是殺菌的結果，而非主要原因。但不論是何者，鈣離子對Daptomycin的殺菌力很重要，研究發現在沒有鈣的環境下Daptomycin對多數細菌的MIC > 64 μg/ml，而在0.34 mM、2 mM和5 mM CaCl₂中，MIC分別為2、1、0.625 μg/ml

 

同樣的機轉也可能發生在人體的肌肉細胞膜上，使其破洞，讓讓胞內物質流出，如CK (Creatine Kinase)、肌球蛋白等，即橫紋肌溶解。雖然發生率不高(2.8%)，但不建議與statin類併用，可能會增加肌肉細胞壞死的機率。橫紋肌溶解平均發生於用藥後13天(1-24天)，若CK>5倍上限且有症狀者或CK>10倍上限，建議停止daptomycin。

另外，daptomycin沒有治療肺炎的適應症，因為當他分布到呼吸道或肺部組織時，同樣具有親油親水端的肺部界面活性劑，會組成像是球狀的微胞(Micelle)並引誘daptomycin插入，如此便大大削減能真正作用於肺部細菌的抗生素濃度。順帶一提，曾經有人認為daptomycin會被肺部的界面活性劑消耗，所以IV後進入右心再通過肺循環回到左心的數量，無法用於治療左心的感染性心內膜炎。但臨床上使用8-12 mg/kg的高劑量依舊有療效，代表只有從血中分布到肺部的藥物才受界面活性劑消耗，其餘大部分藥物尚能安全的抵達左心產生療效。

 

參考資料

1.           Andrew D. G. Van Praagh, Tongchuan Li, Shuxin Zhang et. al. Daptomycin Antibiotic Lock Therapy in a Rat Model of Staphylococcal Central Venous Catheter Biofilm Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep; 55: 4081–4089.

2.           David Jung , Annett Rozek, Mark Okon et. al. Structural transitions as determinants of the action of the calcium-dependent antibiotic daptomycin. Chem Biol. 2004 Jul;11:949-57.

3.           https://twitter.com/AvrahamCooperMD/status/1321117304889970691

 

 

腎移植者，何時打疫苗

今天上完課後的心得 

藥學筆記-Requip與Neupro劑量轉換

事隔4年，我已經忘記帕金森的用藥與機轉了，趕緊回去看一下曾做過的影片

https://www.facebook.com/magicdrugstore/videos/733764007005667/?eid=ARCCMz3S5jDVFtUfktSFdLedEpK47ZvzCpMmAIF8y5wn4EmbBnjxsO0uZIHTckz5hiOFeMCA3NH7Gepj

帕金森氏症病人即是黑質紋狀體的DA神經死掉，DA分泌不足，所以肌肉僵硬、手抖。non ergot DA agonist直接刺激黑質紋狀體DA R.，緩解運動症狀，是針對<65歲病人的不錯選擇，較少Dyskinesia抖抖抖的副作用、也不受食物影響。

今天有個阿嬤長期使用non ergot D2/D3 agonist - Requip PD PR (Ropinirole 2mg/tab) 2# QD，但住院裝了鼻胃管，不能使用這種緩釋劑型(但病人臥床+低血壓，真要磨了吃，好像也還好，但我們不想這樣做，想說病人亂起來也不好)

硬磨怕會增加副作用，如restless leg syndrome、衝動行為、N/V、姿勢性低血壓(頭暈、跌倒、昏厥)、心跳變慢、幻覺、瞻望、嗜睡

問說可以換什麼藥?

1.          長效Ropinirole吃4mg/day，換成短效可磨粉的0.25mg Ropinirole? 算了吧，這要吃16顆 (另一派說法為12顆，都很多)

2.          同為DA Agonist的Pramipexole院內只有長效Mirapex PR 0.375mg與1.5mg

3.          貼片院內有Neupro (Rotigotine) 6mg/24hr

 

根據Levodopa Equivalent Dose，4mg Ropinirole = 2.6 mg Rotigotine；

又或是根據NHSGGC Parkinson’s Excellence MCN建議的4mg 長效Ropinirole = 4 mg/24hr Rotigotine patch

假設我們擔心1:1轉換會有副作用，想先從3mg/24hr 開始try，但院內只有Neupro (Rotigotine) 6mg/24hr，仿單又說不可分割貼片，該怎麼辦？

A.          照剪不誤！我們同事有問過廠商，不建議減半貼片的理由是怕邊緣黏貼不牢，擔心的話用個3M膠帶，或是網套固定即可。

B.          只撕掉一半背膠！若擔心有劑型破壞的風險，可以這樣做。隔天再撕掉另一半背膠，像Fentanyl貼片也可以這樣用。

我自己是傾向B方案啦

 

止咳化痰藥整理

<止咳化痰藥整理>

咳嗽，依症狀持續時間初步區分，再去找到可能的原因

Acute cough 症狀<3周	l   感染(病毒、細菌): URTI如鼻竇炎、支氣管炎、肺炎 l   非感染: COPD AE(慢性支氣管炎、肺氣腫)、Asthma AE、ADHF、Mitral valve問題、肺栓塞、異物刺激
Sub-acute cough 症狀 3-8 周	l   Post-infection: 細菌、百日咳、病毒(如long COVID)，呼吸道上皮細胞還在發炎、Goblet cell還在分泌黏液 l   ACEI induced cough
Chronic cough 症狀 >8 周	l   鼻涕倒流 (upper airway cough syndrome)、過敏性鼻炎、鼻竇炎 l   氣喘 l   慢性支氣管炎 l   食道逆流、胃食道逆流(GERD) l   結構性問題，如喉癌、肺癌、間質性肺病

咳嗽機轉：

呼吸道上皮細胞、喉嚨、食道、膈肌、心包膜、胃的咳嗽受體被刺激

↓

由迷走神經 傳至延腦(咳嗽反射中樞)

↓

迷走神經、橫膈神經、脊髓運動神經

↓

呼氣肌肉組織咳嗽、黏膜組織生黏液

l  化學性誘發： 發炎物質、Cytokine、prostaglandin、histamine、Bradykinin等發炎物刺激咳嗽受體，由迷走神經C-fiber傳上去

l  機械性誘發：   痰液、水腫、支氣管收縮、異物刺激咳嗽受體由Aδ-fiber，Rapid adapted Receptor fiber, slow adapted receptor fiber傳上去

兩者最後都會連到迷走神經，向上刺激-延腦咳嗽反射中樞

藥物多為全身吸收後，分泌於氣管減少痰液、影響腦部咳嗽中樞

應先處理咳嗽原因 (感染、GERD、COPDAE…)，視情況輔以止咳化痰藥物

圖為支氣管痰液

 

   1. Acetylcysteine:
強效抗氧化劑，斷痰雙硫鍵，讓痰液變稀，好咳出

 Actein (200mg/包)、Fluimucil granule (600mg/包)

顆粒劑 : 200mg BID-TID, 600mg QD-BID

發泡錠 : 600 mg QD-BID

Encore 10%(300mg/3ml/amp)

IH nebulization : 6-10 mL 10%溶液 Q6-8H

直接灌注(Direct instillation) : 少數直接作用於氣管的藥物-1

氣切(Tracheostomy) : 1-2 mL 10-20%溶液Q1-4H

經皮intratracheal catheter(似氣切) : 1-2 mL 20%或2-4 mL 10%溶液Q1-4H

2. Ambroxol:
刺激支氣管細胞分泌介面活性劑+增加纖毛活動+分解痰液

 Mucosolvan 30mg TID
Loxol SR 75mg QD不可磨粉、NG
 

3. Benzonatate:
麻醉迷走感覺神經，抑制咳嗽反射。也可局部麻醉抑制respiratory stretch receptors。

Zcough 100-200 mg TID

4.  Bromhexine：
增加支氣管分泌水狀分泌物➔降低黏液黏度、增加纖毛活動，但臨床上觀察到似乎用用會bronchospasm...請小心

Bisolvon (sol 2 mg/ml, 8mg tab)
(1)14歲以上：4-8 ml PO TID (max 48 ml/day)
(2) 6～14歲：4 ml PO TID
(3)6歲以下：2 ml PO BID

少數直接作用於氣管的藥物-2
(1) 6歲以上: 4ml BID IH
(2) 2-6歲: 2-4ml BID IH
(3) 2歲以下: 2ml BID IH

口服錠劑，氣舒痰錠
8 -16 mg PO TID

4.5.  Mesna：
機轉與N-acetylcysteine一樣，切斷雙硫鍵，使痰液變得不濃稠，好咳出或好抽痰。且她化痰的效果是NAC的兩倍~如果有咳血塊的話Mesna效果更好~
但要注意，mesna有兩種劑型:
注射針劑的Uromitexan Injection 400 mg/4 mL/amp
吸入水劑的Siruta Inhalation Solution 20%, 600 mg/3 mL/amp
不要選錯了喔

Siruta Inhalation Solution 20%, 600 mg/3 mL/amp

Mucolytic therapy:
Nebulization: 3-6 mL qd-qid.
Instillation into tracheal tube: 1-2 mL 以等量N/S或distilled water稀釋, q1h, till fluidication & evacuation of the secretions

5.  Dextromethorphan：
進入CNS 活化sigma opioid receptor ➔ 抑制medullary cough center反射

Medicon syrup (2.5mg/ml, 60 ml)：6 ml TID

Medicon-A 20mg/cap： 1cap TID

Delcopan SR： 60mg QD
注意dextromethorphan max 120 mg/day，劑量過高會CNS depression、N/V

6.      Guaifenesin：
增加痰的體積，降低黏度

Guaphen (Guaifenesin 20mg/ml): 5-10ml tid-qid

Secorine (dl-Methylphedrine 1mg, Chlorpheniramine 0.1mg, Glyceryl guaiacolate 5mg /ml): 5-10ml tid-qid

7.      Bromelain：
鳳梨酵素消炎分解、Cysteine變成N-AC化痰

Broen C (Bromelain／Cysteine) 1# TID

8.      opioid tincture：
進入CNS 活化opioid receptor ➔ 抑制medullary cough center反射

Compound glycyrrhiza mixture (複方甘草合劑)、Liquid brown mixture with opium(甘草止咳水)：含鴉片+甘草具成癮性，1歲以下不建議使用

Brown mixture: 5-10 ml TID-QID

9.      PLATYCODON (桔梗萃取)：
氣管消炎、抑制咳嗽反射。不含鴉片，小孩可用

      Cough mixture 5-15 ml TID

10.   Codeine
進入CNS 活化opioid receptor ➔ 抑制medullary cough center反射

 
Codeine (30mg/tab)7.5 - 120 mg/day，通常從15mg Q6H，不建議用>120mg/day

11.   支氣管擴張

A.      β2 agonist
活化支氣管β2受體，放鬆平滑肌，支氣管擴張

Meptin(Procaterol)：50 mcg QD-BID
Meptin Liquid 5μg/ml 60ml/Bot：10 ml QD-BID

B.      muscarinic R. antagonist = anticholinergics
抑制副交感神經，支氣管擴張 少數直接作用於氣管的藥物-3

SAMA: Atroven(ipratropium) 1 vial Q6-8H IH SAMA+SABA: Combivent (Ipratropium + Salbutamol) 1 vial Q6-8H IH

C.     PDE inhibitor
抑制cAMP被分解，放鬆平滑肌，氣管擴張

Aminophylline 100 mg/tab：要做TDM，18.7mg/kg QID, or 467mg QID
Phyllocontin CR 225 mg/tab：380 mg/day q6-8h 往上titrate
Xanthium® XR (Theophylline 200mg)：400-600 mg QD

Ref: https://www.drwubow.com/2019/01/blog-post.html?fbclid=IwAR3tApcgHAJJuH6qscDTt9OlUcWNvpovBm3HhQzxoodKqv907PyAJEoJGq0