⚔️破劍藥師的魔法藥鋪: 高加索人都不怕出血哦!?DOAC的腎調劑量-台灣版

2021年10月30日星期六

高加索人都不怕出血哦!?DOAC的腎調劑量-台灣版

本篇文章內含：

1. DOAC用在亞洲人防AF中風的效果與安全性

2. DOAC針對AF的腎調劑量-亞洲模改版本

3. DOAC之間孰優孰劣?

<正片開始>

上一篇文章整理了DOAC用在AF的腎調劑量，但我沒注意到的是，歐美人容易血栓、亞洲人容易出血。像是用warfarin預防AF歐美指引建議INR2-3，mechanical heart valve更建議INR 2.5-3.5，在台灣妳用到INR>3試試看，等等病人就內出血給你看。所以兩邊建議劑量是有出入的。但我還是要先呵咾一下DOAC…

<DOAC用在亞洲人，效果很棒呀>

DOAC有包含亞洲人的國際級RCT，有4篇名著：

l RE-LY (dabigatran)

l ROCKET AF (rivaroxaban)

l ARISTOTLE (apixaban)

l ENGAGE (edoxaban)

而根據這篇台灣的meta-analysis Stroke. 2015 Sep; 46(9): 2555–2561.
亞洲人用DOAC效果就是比其他人好20%！

出血風險也是亞洲人較低，低32%

即便用了低劑量，也能跟warfarin效果、出血持平。這樣看起來亞洲人真的挺適合使用DOAC的…但是粉紅色那條怎麼一直跨中線…恩…rivaroxaban…

DOAC針對AF的腎調劑量-亞洲模改版本

	Dabigatran	Rivaroxaban	Apixaban	Edoxaban
商品名	Pradaxa	Xarelto	Eliquis	Lixiana
腎排	80%	35%	27%	50%
CrCl > 50 ml/min	150 mg BID 110 mg BID for 高出血風險者	15 mg QD^[2]	5mg BID	>95 不建議用
CrCl > 50 ml/min	150 mg BID 110 mg BID for 高出血風險者	15 mg QD^[2]	5mg BID	60 mg QD
30~50	110 mg BID	10-15 mg QD	2.5mg BID 若> 2風險因子: >80歲 ≤ 60 kg sCr> 1.5 mg/dL	30mg QD 若> 1風險因子: ≤ 60 kg CCr<50 DDI (verapamil, quinidine, dronedarone)
15~30	US: 75 mg BID，台灣建議改用 Xa inhbitors^[1]	10-15 mg QD (小心出血)	2.5mg BID 若> 2風險因子: >80歲 ≤ 60 kg sCr> 1.5 mg/dL
CrCl < 15	Avoid use	Avoid use 若AKI也應DC	2019 ACC指引5 mg BID，但台灣仿單無核准^[3]	Avoid use
Dialysis*	Avoid use	Avoid use	2019 ACC指引5 mg BID，但台灣仿單無核准^[3]	Avoid use

[1]在台灣，Pradaxa(Dabigatran)健保只有核准150與110mg的劑量，雖然有75mg的劑型，但較少醫院買進，他可以用在骨科手術預防DVT，或是拿來給兩顆湊150mg用的(據說日本沒有150mg的含量?)。健保只核准150/110 ”可能”是基於同為亞洲人的日本trial，比如這篇：
Retrospective cohort study of the efficacy and safety of dabigatran: real-life dabigatran use including very low-dose 75 mg twice daily administration.

https://jphcs.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40780-019-0145-3

原則上一般人預防AF使用150mg BID防中風效果優於warfarin但GI出血風險增加；爛腎者(Ccr30幾)、老人(>75歲) 、有GI bleeding病史者用110mg BID，防中風效果 ≌warfarin，但GIB比150少。極少部分病人基於安全性選用75mg BID，主要是因為>70歲，其他原因包括: aPTT prolong、貧血、血便等輕微出血狀況、爛腎、有並用抗血小板藥、p-gp inhibitor。雖然人數少統計力不太夠，但結論不意外，75 mg BID效果差，容易血栓，風險是150/110組的5.73倍、大出血沒有看到…所以結論就是75 BID不要亂用，沒什麼好處

[2]The J-ROCKET AF Study、Drug Metab Pharmacokinet. 2013;28(1):59-70.

日本人做了實驗，發現同樣是用rivaroxaban 20mg QD，日本人體內的AUC_0-24、C_max就是比高加索人高20-40%，J-ROCKET發現15mg QD與warfarin相比，出血風險類似，15 mg QD減低中風不劣於warfain，所以針對AF日本基本上都從15mg QD開始用。而10 mg QD是用在CCr30-50，療效與安全性也與warfarin相似。但沒有爛腎就不要隨便用10 mg，中風的機率可能增加。比如這篇北醫的trial

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049307/#affiliation-1

比較15 mg QD與10 mg QD，排除掉ESRD，所以使用10mg 是因為年紀、出血風險(經加權處理讓兩組差不多)，發現在ischemic stroke, systemic embolism, major bleeding, and non-major clinically relevant bleeding表現相似，但systemic embolism在10mg組有偏高，且10 mg QD顯著增加心肌梗塞比率，所以10mg確實不要亂用。

值得注意的是J-ROCKET這篇研究正篇呈現的預防中風效果，看似rivaroxaban比warfarin好，但這個數據是基於637人per protocol的結果(排除掉中途因為各種原因沒有乖乖按照計畫用藥者)。

如果使用640人 intent to treat (ITT)的結果(管你中途什麼原因，一開始說多少人，結果就用這些人統計)結果就會變成這樣，ITT (0.46-1.45)跨過中線，解讀為rivaroxaban在AF預防中風效果跟warfarin差不多(而且這張圖表是藏在附錄中喔)。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/78/6/78_CJ-13-1324/_article

而這篇2014日本的trial排除CCr<30，發現<75歲者reivaroxaban使用15mg(CCr30-50用10mg)出血風險跟warfarin一樣，可是>75歲出血風險可是warfarin的1.49倍呢。此時安全考量可以選用apixaban或edoxaban low dose.

[3]<所以講那麼多，在台灣，爛腎洗腎者，到底怎麼給?>

在眾多AF實驗中，ESRD和洗腎病人多半被排除掉，啊~有啦
https://reurl.cc/n5p6V2

這篇做apixaban 5 mg BID或2.5 mg BID in ESRD與HD的病人，與warfarin相比預防AF中風的能力，與出血的風險類似，但是，這篇trial的Time in therapeutic range (TTR) for warfarin只有44.3%，這只能解讀為：在ESRD與HD病人，使用apixaban效果與安全性與不完全實力的warfarin差不多，而且這實驗中途放棄了，所以能參考的有限。

另外，2019 AHA/ACC/HRS的AF guideline中特別提到ESRD洗腎的病人可以使用warfarin或apixaban，劑量取自Circulation. 2018;138:1519–1529這篇研究，認為apixaban 5 mg 與2.5 mg都可以比warfarin減少major bleeding但只有5mg BID可以減少stroke/embolism與死亡風險。看起來很美好，但是注意，這篇trial 66%白人30%黑人，亞洲人別肖想直接照班數據唷。所以在台灣ESRD或洗腎使用apixaban並沒有非常有證據力的data佐證，有點偏向鄉野傳說…

選擇apixaban可能也跟他腎排除比例只有27%很低有關，另外像是warfarin protein binding 99%、肝代謝、幾乎沒有原型藥腎排…不會被HD洗出來，唯一要擔心的是HD的病人本身出血風險就高，所以劑量建議調降10-20%。